Fifty shades of grey

Foreman: „You learn it in first year medical school; when you hear hoof beats, think horses, not zebras.”
House: „Are you in first year medical school?”

„Dr House”, odcinek „Everybody Lies” (pilot)

W Polskich warunkach pierwszy raz słyszy się to porzekadło raczej na III roku, kiedy zaczyna się nauczanie kliniczne. Zasada mówiąca, że nie ma sensu doszukiwać się w typowych objawach nietypowej choroby jest jak najbardziej pomocna w praktyce lekarskiej. Trudno, żeby u każdego pacjenta z kaszlem od razu podejrzewać sarkoidozę (chyba jedną z ulubionych chorób House’a), bo jest to jego względnie rzadka przyczyna. Przykazanie przytoczone przez Foremana ma być czymś na zasadzie brzytwy Ockhama – najprostsze założenia myślowe są z reguły najtrafniejsze.

Prawda jest jednak taka, że rutyna jest nudna. Najciekawsze są właśnie te przypadki niecodzienne, choroby-pułapki nad którymi trzeba się nieźle nagłowić, żeby rozwikłać ich zagadkę – np. kiedy „pospolite” zapalenie zatok okazuje się być objawem ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (niegdyś ziarniniak Wegenera – z racji nazistowskiej przeszłości Wegenera odchodzi się już od tej nazwy. O innych lekarzach sławnych ze swoich odkryć, a niesławnych z powodu nazistowskich poglądów można przeczytać tutaj: http://wyborcza.pl/piatekekstra/1,136818,15696438,Historia_choroby_z_nazista.htm).

Zebry w galopie – w zamyśle ma być blogiem skierowanym do wszystkich lubiących dziwne choroby, nietypowe przypadki oraz zagadkowe objawy. Krótko mówiąc- tutaj będzie obowiązywać zasada – gdy słyszysz tętent kopyt, myśl o zebrach, nie o koniach.

Logo fundacji zajmującej się rzadkimi niedoborami odporności. https://www.crowdrise.com/immunedeficiencyfoun1

Logo fundacji zajmującej się rzadkimi niedoborami odporności. https://www.crowdrise.com/immunedeficiencyfoun1

Pierwszy wpis poświęcam chorobom, w których jednym z objawów są siwe włosy. Siwienie to objaw idealny dla chorób-zebr, ponieważ sami pacjenci oraz lekarze zwykle go bagatelizują.

Zaczynamy! Na dobry początek jednak nie o chorobie, ale o innym ciekawym zjawisku związanym z siwieniem. Ostatnio moim ulubionym serialem jest „Miasteczko Twin Peaks”– genialny twór z początku lat 90-tych, który mimo upływu lat po dziś dzień jest naprawdę wart uwagi. Jednym z jego bohaterów jest Leland Palmer– ojciec zamordowanej dziewczyny, której zagadkowa śmierć jest główną osią serialu. Nie wgłębiając się za bardzo w zawiłości fabuły napiszę tylko, że w jednym z odcinków Leland całkowicie siwieje w ciągu jednej nocy. Zresztą to nie tylko serial – chyba każdy słyszał historie o ludziach, którzy pod wpływem jakiegoś wyjątkowo traumatycznego przeżycia zsiwieli w przeciągu chwili. Z reguły bohaterami tego typu opowieści są ludzie, którzy stanęli oko w oko ze śmiercią, np. czekając na wykonanie egzekucji. Ponoć sama Maria Antonina osiwiała na noc przed swoim ścięciem (pytanie oczywiście, czy po prostu nie wyszło na jaw to, że jest siwa od dawna, kiedy zdjęła perukę). Czy jest to faktycznie możliwe? A jeśli tak, to jaki jest mechanizm odpowiadający za to zjawisko?

Fizjologiczny, „normalny” proces siwienia jest naturalną konsekwencją starzenia się

Rozmieszczenie melanocytów w skórze i włosach. CC BY 3.0 Falabella R. VITILIGO AND THE MELANOCYTE RESERVOIR. Indian Journal of Dermatology. 2009;54(4):313-318. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2807704/

Rozmieszczenie melanocytów w skórze i włosach. Znajdują się one na granicy skóry właściwej i naskórka oraz w cebulkach włosów.  CC BY 3.0 Falabella R. VITILIGO AND THE MELANOCYTE RESERVOIR. Indian Journal of Dermatology. 2009;54(4):313-318. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2807704/

organizmu i jest zależny od spadku ilości aktywnych melanocytów. Melanocyty produkują dwa rodzaje barwników: eumelaninę (odpowiedzialną za brązowy i czarny kolor włosów) oraz feomelaninę (we włosach rudych i blond). Po wyprodukowaniu barwniki te przekazywane są do keratynocytów. Są to komórki, które produkują podstawowy budulec włosów czyli keratynę oraz, dzięki swym przemianom morfologicznym, same biorą udział w tworzeniu struktury włosa.  Siwienie w przebiegu starzenia się może być spowodowane wyczerpaniem rezerwuaru melanocytów, zmniejszeniem aktywności tyrozynazy (enzymu biorącego udział w produkcji melaniny), bądź jako nabyty defekt w aktywacji i migracji komórek. Starzenie się melanocytów jest związane prawdopodobnie z ich szczególną wrażliwością na wolne rodniki tlenowe (szczególnie nadtlenek wodoru), które sprzyjają apoptozie (czyli zaprogramowanej śmierci) oraz uszkadzają DNA. Paradoksalnie podczas produkcji samej melaniny w cebulkach włosów powstają duże ilości tychże rodników- można więc wnioskować, że od indywidualnych zdolności radzenia sobie organizmu ze stresem tlenowym, a także od dodatkowych czynników go zwięszających/zmniejszających (np. palenie tytoniu czy stres psychiczny zwiększają) zależy to kiedy rozpocznie się u konkretnej osoby proces starzenia. Pozostaje pytanie poniżej jakiego wieku można powiedzieć, że ktoś siwieje przedwcześnie? Okazuje się, że zależy to od rasy:
– kaukaska – <20 r.ż.
– azjaci – <25 r.ż.
– afroamerykanie- <30 r.ż.
choć oczywiście siwienie może być również objawem niepokojącym jeśli rozpoczyna się później, ale ma przebieg nietypowy lub związany z innymi, towarzyszącymi objawami.

Wracając jednak do natychmiastowego siwienia- jest co najmniej kilka udokumentowanych przypadków- jednym z bardziej wiarygodnych jest przykład pilota Erica Moody’ego, który w 1982 usiadł za sterami lotu z Kuala Lumpur do Perth. Pech chciał, że popiół z wybuchu wulkanu (!) uszkodził wszystkie silniki maszyny– konieczne było awaryjne lądowanie w Jakarcie. Tuż po tym wydarzeniu facet zauważył, że zaczyna siwieć- i w przeciągu kilku miesięcy osiwiał doszczętnie. Nie spełnia to co prawda kryteriów siwienia błyskawicznego- ale tempo i tak szybkie, a i związek z traumą jest. Wybitnie silny stres psychiczny może nasilać produkcję wolnych rodników tlenowych i upośledza mechanizmy odpowiedzialne za ich zmiatanie- stąd jeśli przy okazji ktoś jest genetycznie predysponowany (słabiej zmiata lub szybciej produkuje reaktywne formy tlenu)- siwienie w jeden dzień jest faktycznie możliwe. Można jednak przypuszczać, że nie działoby się to w mechanizmie uszkodzenia melanocytów i związanego z tym zmniejszenia produkcji melaniny (bo na efekty trzeba byłoby dłuuuugo czekać), a raczej poprzez „wybielenie” już istniejącej melaniny – tak jak to dzieje się podczas rozjaśniania włosów, co można uzyskać za pomocą nadtlenku wodoru (czyli wody utlenionej).  Trzeba jednak zaznaczyć, że badania przeprowadzone na osobach cierpiących na zespół stresu pourazowego (PTSD) nie wykazały zwiększonej produkcji wolnych rodników- co stawia pod znakiem zapytania opisaną wyżej teorię.

Przewlekły stres (nie tylko ostry jak perspektywa śmierci w uszkodzonym samolocie) też może doprowadzić do przedwczesnego siwienia- najlepszym przykładem są tutaj obecny prezydent USA Barack Obama i jego poprzednicy- George W. Bush i Bill Clinton, czy już trochę dawniej Ronald Reagan. Wszyscy oni swoje kadencje zaczynali bez ani jednego siwego włoska- tymczasem rola szefa szefów przyprószyła ich siwizną.

Jan. 16, 2010 ÒPresident Obama had called on the two former Presidents to help with the situation in Haiti. During their public remarks in the Rose Garden, President Clinton had said about President Bush, ÔIÕve already figured out how I can get him to do some things that he didnÕt sign on for.Õ Later, back in the Oval, President Bush is jokingly asking President Clinton what were those things he had in mind.Ó (Official White House photo by Pete Souza) This official White House photograph is being made available only for publication by news organizations and/or for personal use printing by the subject(s) of the photograph. The photograph may not be manipulated in any way and may not be used in commercial or political materials, advertisements, emails, products, promotions that in any way suggests approval or endorsement of the President, the First Family, or the White House.

Obama jeszcze nie wie, że już niedługo również będzie siwy. Domena publiczna. Jan. 16, 2010
(Official White House photo by Pete Souza)

 

Robert Lefkowitz, laureat Nagrody Nobla w dziedzinie chemii udowodnił, że przewlekłe podawanie myszom substancji podobnej do adrenaliny (adrenalina jest jednym z tzw. hormonów stresu) powoduje zmniejszenie ilości w komórkach białka p53-  czyli „strażnika genomu”- co może przyspieszać powstawanie uszkodzeń w DNA i starzenie się melanocytów, a co za tym idzie zmniejszenie wytwarzania przez nie melaniny (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3628753).

Ok, ale czy siwienie może być objawem choroby? Stres stresem- choćby nie wiem jak był silny no to chorobą go nie nazwiemy. Otóż tak! Dowody poniżej.

Choroba Vogta-Koyanagiego-Harady (VKH). To choroba w Europie skrajnie rzadka- częstsza jest (zresztą jak nazwa sama może sugerować) w Kraju Kwitnącej Wiśni i ogólnie w Azji, ale też np. u Indian z Ameryki Północnej. Znalazłem jednak opisany case raport z Wrocławia u kobiety rasy kaukaskiej- więc i u nas może się zdarzyć. Jakie są jej objawy?
zapalenie błony naczyniowej oka
– objawy zespołu oponowego (sztywność karku, światłowstręt, silne bóle głowy, zaburzenia świadomości, silna przeczulica skórna)
– objawy słuchowe- np. szum uszny
– wreszcie objawy skórne- bielactwo, łysienie plackowate i poliosis – czyli jakby ogniskowe siwienie, kępki siwych włosów w różnych lokalizacjach- szczególnie tyczy się to brwi i rzęs

 

Poliosis na (A) prawej skroni, (B) brwi i (C) rzęsach. CC BY-NC 3.0 Setiabudiawan B, Karfiati F, Ghrahani R, Sapartini G, Sahril I. Vogt-Koyanagi-Harada disease in an 8-year-old boy. Asia Pacific Allergy. 2011;1(2):98-103.

Poliosis na (A) prawej skroni, (B) brwi i (C) rzęsach. CC BY-NC 3.0 Setiabudiawan B, Karfiati F, Ghrahani R, Sapartini G, Sahril I. Vogt-Koyanagi-Harada disease in an 8-year-old boy. Asia Pacific Allergy. 2011;1(2):98-103.

Podsumowując, VKH to inaczej uveomeningitis – czyli współistniejące zapalenie naczyniówki i opon rdzeniowo-mózgowych. Dochodzą to tego oczywiście jeszcze objawy skórne

Skąd to się bierze??? Choroba prawdopodobnie wynika z autoimmunologicznej reakcji limfocytów T przeciwko antygenom melanocytów w błonie naczyniowej, oponach i ślimaku ucha– z ich uszkodzenia wynikać mają poszczególne objawy. Co zapoczątkowuje tę reakcję nie wiadomo- być może jest to uszkodzenie (np. skaleczenie) skóry lub infekcja wirusowa (np. CMV, EBV), która u osób predysponowanych wywołuje chorobę.

Dla ciekawostki dodam, że oprócz ludzi chorują też na VKH psy- szczególnie rasa akita, której przedstawiciele to jakby większe odpowiedniki poczciwego Pieseła (sam Pieseł należy do rasy shiba). Hachiko– znany z filmu „Mój przyjaciel Hachiko”, czyli jeden z najwierniejszych psów w historii, to właśnie akita.

 

 

Wczesna choroba wieńcowa – badania wykazały, że stosunkowo często młodzi pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym to tzw. „heavy smokers”, którzy dodatkowo przedwcześnie wyłysieli i/lub zsiwieli. Okazuje się, że taka kompilacja cech jest związana z dużo wyższym ryzykiem choroby wieńcowej niż u ludzi równie dużo palących i w podobnym wieku, ale bez siwych włosów i zakoli;)

Zespół Wernera – to choroba należąca do grupy progerii– tzn. chorób objawiających się przedwczesnym starzeniem. Większość chorób z tej grupy ujawnia się u dzieci, których ciało w wieku kilku – kilkunastu lat przypomina ciało 90-latka. Zespół Wernera jest o tyle ciekawą chorobą, że rozpoczyna się stosunkowo późno- pierwsze objawy pojawiają się „dopiero” około 20 roku życia– więc jej rozpoznanie nie jest domeną pediatrów, którzy są bardziej wyczuleni na choroby genetyczne (a taką jest z. Wernera) niż pozostali lekarze. Jak można się domyślić objawy to objawy starzenia– siwienie włosów, pojawianie się zmarszczek na skórze, zmiany twardzinopodobne na skórze, obuoczna zaćma, cukrzyca typu 2, hipogonadyzm, miażdżyca i osteoporoza.
Jaka jest przyczyna tej choroby? Przyczyną jest mutacja genu WRN, które koduje białko będące helikazą rozplatającą helisę DNA. Doprowadza to do szybkiego skracania się telomerów (a ich długość jest jednym z czynników determinujących możliwą ilość podziałów komórkowych – limit Hayflicka), ale też powstawania aberracji chromosomowych- w hodowlach fibroblastów skóry u chorych osób stwierdzono liczne i różnorodne rearanżacje chromosomowe, szczególnie translokacje (co określa się terminem „variegated translocation mosaicism”). Zespół Wernera dziedziczy się autosomalnie recesywnie.

Zespół Waardenburga– to grupa chorób, które objawiają się niedosłuchem oraz zmianami pigmentacji skóry. Wyróżnia się cztery typy. Typ 2 ma objawy ograniczone tylko do defektu melanocytów i ponadto odróżnia się od typu 1 brakiem zwiększonej odległości między wewnętrznymi kątami oczu (telekantus, dysthopia canthorum– jest to coś innego niż hiperteloryzm występujący np. w alkoholowym zespole płodowym FAS, który polega na zwiększeniu wymiaru międzyźreniczego).  W typie 3 dodatkowo są wady kończyn górnych, a w typie 4 choroba Hirschprunga. Natomiast objawy występujące z grubsza we wszystkich typach to: zmniejszona pigmentacja skóry i włosów, heterochromia (różnobarwność) tęczówek i niedosłuch. Dość charakterystyczny jest biały pukiel włosów nad czołem.

Występuje też przedwczesne siwienie i obszary słabiej wybarwionej skóry (leukoderma). Zespół Waardenburga dziedziczy się w sposób autosomalny- typy 1 i 2 dominująco, a 3 i 4 recesywnie; możliwe są też mutacje spontaniczne. Niektóre badania sugerują, że zaawansowany wiek ojca zwiększa szansę na spontaniczną mutację powodującą typ 1 choroby (podobnie jak zaawansowany wiek matki zwiększa ryzyko zespołu Downa u potomstwa). Mutacje mają zmienną ekspresywność i penetrację- mogą dotyczyć różnych genów: EDN3, EDNRB, MITF, PAX3 i SOX10 – ich produkty są zaangażowane w kontrolę różnicowania melanocytów.

Tutaj filmik, na którym głuchoniemy chłopak z zespołem Waardenburga opowiada w języku migowym o swojej chorobie. Warto zapamiętać tę kompilację objawów – głuchota i biały pukiel włosów.

Piebaldyzm – biały kosmyk włosów nad czołem jest charakterystyczny nie tylko dla z. Waardenburga, ale także dla piebaldyzmu. Jest to choroba, w której z powodu dziedziczonej autosomalnie dominująco mutacji w genie KIT (mutacje somatyczne tego genu są stwierdzane w różnych rozrostach nowotworowych, np. mastocytozie, GISTach, nasieniakach, a mutacje wrodzone np. w chorobie Hirschprunga) dochodzi do zaburzeń funkcji melanocytów- oprócz wspomnianego białego kosmyka włosów charakterystyczne są też odbarwione plamy na skórze, otoczone hiperpigmentowaną otoczką. Zdarza się też u osób czarnoskórych- co szczególnie wzbudzało zainteresowanie w przeszłości i chorzy często byli portretowani. Co ciekawe są nawet specjalne omówienia tego tematu- w publikacji „Curiosità – zjawiska osobliwe w sztuce, literaturze i obyczaju” znajduje się osobny rozdział „O portretach czarnoskórych chorych na piebaldyzm” autorstwa dr Izabeli Kopani. Poniżej portret niejakiej Mary Sabiny:

(c) The Royal College of Surgeons of England; Supplied by The Public Catalogue Foundation

(c) The Royal College of Surgeons of England; Supplied by The Public Catalogue Foundation

Piebaldyzm jest bardzo częsty u ssaków, w tym u myszy, królików, psów czy koni (jest nawet rasa konia piebald).

Choroba Addisona-Biermera – czyli inaczej niedokrwistość złośliwa, niedobór witaminy B12 na tle autoimmunologicznym. Oprócz objawów wynikających z samej niedokrwistości (męczliwość, tachykardia) charakterystyczne są objawy neurologiczne (tzw. tylnosznurowe – głównie upośledzenie czucia ułożenia w kończynach), ale także skórne – hiperpigmentacja, bielactwo, zapalenie kącików ust czy siwienie włosów.
Siwienie może być też objawem innych chorób autoimmunologicznych, np. choroby Hashimoto.

Bielactwo nabyte (vitiligo) – to choroba z autoagresji, na którą cierpiał np. Michael Jackson (choć czy na pewno to już temat na inny post), a także wschodząca gwiazda modelingu Chantelle Young http://jezebel.com/gorgeous-new-top-model-contestant-has-vitiligo-1582843692. Bielactwo może być objawem towarzyszczącym innym chorobom- jak ww. ch. Addisona-Biermera- ale może być też samodzielną jednostką chorobową. Objawem choroby jest „utrata pigmentu”- czyli odbarwienie skóry- które może dotyczyć różnych jej obszarów. Bielactwu oczywiście może towarzyszyć siwienie włosów.

http://www.onlinedermclinic.com/dz_images/1/3/13896379604e470ff6f2096.jpg plama bielacza i siwe włosy u dziecka chorego na bielactwo nabyte

http://www.onlinedermclinic.com/dz_images/1/3/13896379604e470ff6f2096.jpg plama bielacza i siwe włosy u dziecka chorego na bielactwo nabyte

Podziałów choroby jest kilka, np.:
– na ograniczoną (tu jeszcze podział na p. ograniczoną – 1 lub 2 plamy; p. segmentową; p. śluzówkową), uogólnioną i całkowitą (>80% pow. skóry zajęte przez chorobę)
– na typy A i B:
Typ A  (A jak autoimmunologiczny), symetria zmian, objaw Koebnera (zadrapanie skóry powoduje po jakimś czasie wystąpienie zmian chorobowych), występują znamiona Suttona („pieprzyki” z odbarwioną otoczką – to zwykle jest pierwszy zauważany przez pacjentów objaw choroby), częściej u dzieci i dobrze odpowiada na sterydy.
Typ B – rzadszy, występuje u ludzi młodych, być może ma związek z dysfunkcją układu współczulnego, wyrażnie segmentowy i niesymetryczny rozkład plam, dość szybko postępuje i słabo odpowiada na sterydy.

Jaka jest przyczyna choroby? Kilka mechanizmów jest branych pod uwagę, prawdopodobnie kilka z nich może się na siebie nakładać lub różne postaci choroby mogą mieć różną patogenezę (np. jak przypuszcza się w typach A i B). Teorie brane pod uwagę jako decydujące w powstawaniu vitiligo to: uszkodzenie neuronów z towarzyszącym uwalnianiem neuropeptydów i katecholamin, czynniki genetyczne powodujące zwiększoną apoptozę melanocytów, powstawanie różnorodnych przeciwciał, np. przeciw tyrozynazie (która bierze udział w produkcji melaniny), powstawanie limfocytów T „uczulonych” na melaninę. Co ciekawe chorobie mogą towarzyszyć objawy uszne podobnie jak w VKH – wynikające z reakcji przeciwko melanocytom w błędniku. Przypuszcza się że bielactwo nabyte i VKH są dwiema postaciami klinicznymi tak naprawdę tej samej choroby,

"Oszczędzanie" siwych włosów przez łysienie plackowate. CC BY-NC 3.0 Jia W-X, Mao Q-X, Xiao X-M, Li Z-L, Yu R-X, Li C-R. Patchy alopecia areata sparing gray hairs: a case series. Postȩpy Dermatologii I Alergol 2014;31:113–6. http://www.termedia.pl/Case-report-Patchy-alopecia-areata-sparing-gray-hairs-a-case-series,7,22362,0,1.html

„Oszczędzanie” siwych włosów przez łysienie plackowate. CC BY-NC 3.0 Jia W-X, Mao Q-X, Xiao X-M, Li Z-L, Yu R-X, Li C-R. Patchy alopecia areata sparing gray hairs: a case series. Postȩpy Dermatologii I Alergol 2014;31:113–6. http://www.termedia.pl/Case-report-Patchy-alopecia-areata-sparing-gray-hairs-a-case-series,7,22362,0,1.html

Łysienie plackowate – kolejna choroba z kręgu chorób autoimmunologicznych. Objawia się jak sama nazwa wskazuje ogniskowym łysieniem i jest to najczęstsza przyczyna ograniczonej utraty włosów zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci. Wokół aktywnych ognisk łysienia można zauważyć charakterystyczne dla tej jednostki chorobowej włosy wykrzyknikowe – są to krótko ułamane włosy, które mają kształt wykrzyknika, tzn. ich dolna część wychodząca ze skóry jest cieńsza niż ułamana końcówka. Bardzo interesujący jest fakt, że choroba dotyczy tylko włosów zawierających barwnik– włosy siwe pozostają nienaruszone. Co więcej u osób jeszcze bez trwałej siwizny włosy odrastające w miejscach łysinki są często początkowo odbarwione (siwe) i dopiero po kilku tygodniach „nabierają” koloru.

Włosy wykrzyknikowe CC BY-NC 3.0 Molina L, Donati A, Valente NSY, Romiti R. Alopecia areata incognita. Clinics. 2011;66(3):513-515. doi:10.1590/S1807-59322011000300027. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3072018/

Włosy wykrzyknikowe CC BY-NC 3.0 Molina L, Donati A, Valente NSY, Romiti R. Alopecia areata incognita. Clinics. 2011;66(3):513-515.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3072018/

Podsumowując- siwienie w 99,99% nie świadczy o niczym klinicznie istotnym, za wyjątkiem upływających lat- niemniej jednak są choroby, które manifestują się siwieniem, o czym warto pamiętać!

Referencje:

http://www.scientificamerican.com/article/fact-or-fiction-stress-causes-gray-hair/

http://www.veterinarypartner.com/Content.plx?P=A&A=1714&S=0&EVetID=3001644

Arck PC, Overall R, Spatz K, Liezman C, Handjiski B, Klapp BF, et al. Towards a “free radical theory of graying”: melanocyte apoptosis in the aging human hair follicle is an indicator of oxidative stress induced tissue damage. FASEB J 2006;20:1567–9.

Daroszewska-Krzywy E, Targonska M, Wisniowska-Dolny A, Drozdowska-Lukaszewicz E. Vogt-Koyanagi-Harada syndrome – case report and analysis of contemporary views of diagnostic and therapeutic process. Okul Weter e-kwartal 2013;2.

Dwivedi S, Jhamb R. Cutaneous markers of coronary artery disease. World J Cardiol 2010;2:262–9.

Hara MR, Kovacs JJ, Whalen EJ, et al. A stress response pathway regulates DNA damage through β2-adrenoreceptors and β-arrestin-1. Nature. 2011;477(7364):349-353.

Oshima J, Martin GM, Hisama FM. Werner Syndrome 2014.

Pawluczuk W. Vitiligo: contemporary views on etiopathology and possibilities of treatment. Nowa Med

Michał Kunc

Reklamy