Od stóp do diagnozy: choroba Refsuma

By Yikrazuul (Own work) [Public domain], via Wikimedia Commons

Wzór strukturalny chlorofilu. By Yikrazuul (Own work) [Public domain], via Wikimedia Commons

W poprzednim poście rozwodziłem się na temat indukowanej ugryzieniem kleszcza alergii na mięso ssaków. Dziś pozostanę w tematyce chorób, w których leczeniu potrzebne są pewne restrykcje żywieniowe. Choroba Refsuma (postać dorosłych), bo o niej będzie mowa, to przypadłość, w której obostrzenia dietetyczne są nieco paradoksalne, gdy wziąć pod uwagę jej podłoże.

Na wstępie chciałbym Wam przybliżyć pewne biochemiczne zagadnienia, co dla dużej części będzie zapewne powtórką z rozrywki (choć większość zapewne jest zdania, że biochemia z rozrywką rozmija się całkowicie). Nie odchodźcie jednak z obrzydzeniem sprzed monitorów, postaram się, żeby nie było tak strasznie.

Kwasy tłuszczowe są doskonałym paliwem energetycznym. Sami produkujemy je w naszym organizmie, a znaczna część pochodzi także z diety. W odpowiedniej formie (triacylogliceroli) magazynujemy je w tkance tłuszczowej i wątrobie, a w razie potrzeby uruchamiamy z tych zasobów – np. w chwilach ciężkiego głodu i wysiłku. Żeby uzyskać z nich energię musimy je spalić, tzn. utlenić („oksydować”). Są trzy główne sposoby takiego spalania: beta-, omega- i alfa-oksydacja, które różnią się nieco tym, który węgiel kwasu tłuszczowego biorą na warsztat.

Metabolizm kwasu fitanowego. CC BY 2.0 Watkins PA, Moser AB, Toomer CB, et al. Identification of differences in human and great ape phytanic acid metabolism that could influence gene expression profiles and physiological functions. BMC Physiology. 2010;10:19. doi:10.1186/1472-6793-10-19.

Metabolizm kwasu fitanowego. CC BY 2.0 Watkins PA, Moser AB, Toomer CB, et al. Identification of differences in human and great ape phytanic acid metabolism that could influence gene expression profiles and physiological functions. BMC Physiology. 2010;10:19. doi:10.1186/1472-6793-10-19.

Podstawowym mechanizmem jest beta-oksydacja, natomiast pozostałe dwa są nieco na marginesie. Jest jednak taki kwas tłuszczowy, który nie może być spalony przez system beta-oksydacji: kwas fitanowy. Ten niepokorny związek wywodzi się w prostej linii od chlorofilu, który znajduje się w roślinach. Kiedy np. krowa wcina ze smakiem koniczynę (lub inne zielone coś, które lubią krowy), chlorofil jest rozkładany przez bakterie znajdujące się w ich przewodzie pokarmowym do fitolu. Same krowy z kolei metabolizują ów fitol do kwasu fitanowego, który dziś jest naszym głównym podejrzanym. Kwas fitanowy bowiem ma tak wymyślną strukturę, że nie może wejść w szlak beta-oksydacji (jego węgiel beta jest zablokowany przez grupę metylową). Doskonale sobie z nim jednak radzi alfa-oksydacja, która zachodzi w specjalnych organellach komórkowych, peroksysomach (beta-oksydacja zachodzi w mitochondriach).

W chorobie Refsuma pojawia się niestety problem. Chorzy mają bowiem wrodzony defekt enzymatyczny (dziedziczony autosomalnie recesywnie), który polega na niedoborze enzymu hydroksylazy fitanoilo-CoA, którą na schemacie powyżej oznaczona jest jako PHYH. Co za tym idzie, nie działa u nich alfa-oksydacja. Metabolizm kwasu fitanowego po części przejmuje szlak omega-oksydacji, jednak nie jest on za bardzo wydajny. Dochodzi więc do sytuacji, w której kwas fitanowy nie jet metabolizowany i gromadzi się w organizmie. Włazi więc wszędzie, gdzie tylko może: do wątroby, tkanki tłuszczowej, tkanki nerwowej, serca czy nawet kości: nagromadzony w dużych ilościach zaczyna działać toksycznie.

Indukuje apoptozę (czyli zaprogramowaną śmierć) niektórych grup komórek nerwowych, ponadto „psuje” mitochondria (po biochemicznemu: rozsprzęga fosforylację oksydacyjną), w ten sposób, że przestają one produkować energię. Mitochondriów jest szczególnie dużo w tkance nerwowej i sercu, ponieważ w tych miejscach potrzebne jest bardzo dużo energii: gdy jej braknie te narządy zostają uszkodzone.

Choroba Refsuma (cały czas mowa jest o postaci dorosłych, istnieje też postać niemowlęca) objawia się poprzez:

  • retinitis pigmentosa (zwyrodnienie barwnikowe siatkówki) – zaburzenia widzenia
  • anosmię (zanik węchu)
  • głuchotę
  • ataksję (najprościej mówiąc zaburzenie koordynacji ruchowej)
  • polineuropatię (uszkodzenie wielu nerwów, najczęściej objawiające się zaburzeniami czucia na stopach i dłoniach, czyli typu „skarpetki i rękawiczki”)
  • zaburzenia rytmu serca
  • objawy skórne (rybia łuska)
  • zmiany kostne

Widzenie lunetowe i wieczorna (kurza) ślepota: to główne rodzaje zaburzeń widzenia w chorobie Refsuma. Pierwsze polega na utracie obwodowego pola widzenia, przez co widziany obraz chory widzi jak przez lunetę (pokazane jest to na dwóch zdjęciach poniżej). Jest to spowodowane barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki (retinitis pigmentosa). Natomiast zmniejszenie zdolności widzenia w nocy jest bardzo wczesnym objawem, spowodowanym śmiercią wrażliwych na kwas fitanowy pręcików w siatkówce oka. Podobnie szybko pojawiają się dwa inne objawy neurologiczne: pogorszenie słuchu i utrata węchu.

„Before Retinitis Pigmentosa- normal vision” by Piksteel SANET STEYN – Own work. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Before_Retinitis_Pigmentosa-_normal_vision.jpg#/media/File:Before_Retinitis_Pigmentosa-_normal_vision.jpg

„Retinitis Pigmentosa- tunnel vision” by Piksteel SANET STEYN – Own work. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Retinitis_Pigmentosa-_tunnel_vision.jpg#/media/File:Retinitis_Pigmentosa-_tunnel_vision.jpg

U 30% występuje bardzo ciekawy objaw, którego stwierdzenie może być kluczowym momentem w diagnostyce pacjenta. Tym objawem jest skrócenie niektórych kości stóp i rąk: najczęściej skrócony jest dystalny paliczek kciuka oraz czwarta kość śródstopia. Opisano przypadek, w którym diagnozę choroby Refsuma u dwóch braci z ciężkimi zaburzeniami wzroku postawiono właśnie dzięki odkryciu przez lekarzy zaburzeń kostnych w stopach. Autorzy przypadku stwierdzili: „the footprint is the clue”.

Skrócenie kości śródstopia w przebiegu choroby Refsuma. CC BY 2.0 Jayaram H, Downes SM. Midlife diagnosis of Refsum Disease in siblings with Retinitis Pigmentosa – the footprint is the clue: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2008;2:80. doi:10.1186/1752-1947-2-80.

Skrócenie kości śródstopia w przebiegu choroby Refsuma. CC BY 2.0 Jayaram H, Downes SM. Midlife diagnosis of Refsum Disease in siblings with Retinitis Pigmentosa – the footprint is the clue: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2008;2:80. doi:10.1186/1752-1947-2-80.

Objawy choroby Refsuma mogą pozostać niezauważone przez nawet kilkadziesiąt lat, zwykle jednak diagnoza stawiana jest w okresie „wczesnej dorosłości”. Późna diagnoza jest spowodowana wolnym tempem narastania objawów, a często także z ich bagatelizowaniem. Choroba może się jednak objawić także w sposób gwałtowny i bardzo niebezpieczny, szczególnie w sytuacji stresu lub głodu. Wtedy dochodzi do uwolnienia z tkanki tłuszczowej i wątroby bardzo dużych ilości kwasu fitanowego, wtedy może dojść w sercu np. do zaburzeń przewodzenia, arytmii, a w konsekwencji do nagłego zgonu. W sytuacji zagrożenia życia można u takich pacjentów przeprowadzić plazmafarezę, czyli specjalne filtrowanie krwi w celu usunięcia z niej toksycznego kwasu.

Jak leczyć chorobę Refsuma? Biorąc pod uwagę, że kwas fitanowy w prostej linii wywodzi się z chlorofilu, można by wysnuć wniosek, że należy wykluczyć z diety pokarmy go zawierające, czyli zielone warzywa. Jest to jednak błędne założenie, gdyż w naszych jelitach nie powstają znaczące ilości fitolu i kwasu fitanowego z chlorofilu. Z kolei w przewodzie pokarmowym krów, a także niektórych ryb powstają ich znaczne ilości: akumulują się w mięsie, a w przypadku krów także w mleku. I z tego właśnie wynika wspomniany przeze mnie na początku paradoks: mimo że kwas fitanowy to metabolit chlorofilu pochodzącego z roślin, to jednak osoby z chorobą Refsuma powinny wyeliminować ze swojej diety mięso przeżuwaczy, nabiał, a także ryby. Tymczasem zieleninę mogą jeść spokojnie. Mamy więc kolejną po uczuleniu na mięso ssaków przypadłość, w której trzeba sobie odpuścić burgery z wołowiną. Przy stosowaniu odpowiedniej diety objawy łagodnieją i przestają narastać.

Na koniec jeszcze kilka zdań na temat niemowlęcej postaci choroby Refsuma. Ta postać objawia się zaburzeniami budowy twarzoczaszki, hepatomegalią (powiększeniem wątroby) i upośledzeniem funkcji nadnerczy. Mielinizacja, czyli otaczanie nerwów lipidową otoczką przyspieszającą przewodzenie impulsów, również jest upośledzona, a przez to uszkodzony zostaje cały układ nerwowy. Po urodzeniu dzieci mają niskie napięcie mięśniowe (hipotonię) i słabo jedzą. Niemowlęca postać choroby Refsuma jest spowodowana mutacją genu peroksyny, która jest odpowiedzialna za prawidłowe powstawanie peroksysomów. Wadliwe peroksysomy nie radzą sobie z alfa-oksydacją, ale też z innymi procesami, np. beta-oksydacją bardzo długich kwasów tłuszczowych. Dlatego początek objawów jest tak szybki w porównaniu do postaci dorosłych.

Referencje:

Coppack SW, Evans R, Gibberd FB, Clemens ME, Billimoria JD. Can patients with Refsum’s disease safely eat green vegetables? British Medical Journal (Clinical research ed). 1988;296(6625):828.

Jayaram H, Downes SM. Midlife diagnosis of Refsum Disease in siblings with Retinitis Pigmentosa – the footprint is the clue: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2008;2:80.

Wierzbicki AS. Peroxisomal disorders affecting phytanic acid alpha-oxidation: a review. Biochemical Society transactions. 2007;11:881-6

http://www.nationalstemcellfoundation.org/refsum-disease/

Reklamy

Jedna myśl w temacie “Od stóp do diagnozy: choroba Refsuma

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Google

Komentujesz korzystając z konta Google. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Facebooku

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Wyloguj /  Zmień )

Połączenie z %s