Bimbrownia w jelitach – o endogennej produkcji alkoholu

Na drugim roku studiów, podczas pierwszego wykładu z biochemii (byłem, słuchałem), profesor zaznaczył wyraźnie – organizm człowieka etanolu produkować nie potrafi. To co umiemy, to ten alkohol konsumować i metabolizować, najpierw do aldehydu octowego (którego nadmiar odpowiada za objawy kaca), a dalej do octanu w wyniku działania dehydrogenazy aldehydu octowego. Niedobór tego ostatniego enzymu u Japończyków jest przyczyną ich „słabej głowy”, jest on także hamowany przez disulfiram, czyli esperal (możecie o tym poczytać w jednym ze starszych postów). Reakcje mające na celu zdegradować alkohol lub unieszkodliwić jego metabolity mają miejsce już w żołądku oraz jelitach, następnie i w największym stopniu w wątrobie, a koniec końców octan jest też częściowo zużywany w mięśniach szkieletowych.

Dlaczego nasze komórki nie produkują alkoholu? Ponieważ nie posiadają enzymu dekarboksylazy pirogronianowej, przekształcającej pirogronian do aldehydu octowego, który następnie jest zamieniany w alkohol.

Przekształcanie pirogronianu do aldehydu octowego i etanolu przez mikroorganizmy. By Cwernert at en.wikipedia [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons

Przekształcanie pirogronianu do aldehydu octowego i etanolu przez mikroorganizmy. By Cwernert at en.wikipedia [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)%5D, via Wikimedia Commons

Drożdże ów enzym mają, więc są użyteczne w produkcji wódki, piwa czy wina. Wystarczy dostarczyć im wystarczająco dużo cukru, który najpierw rozkładają w procesie glikolizy i uzyskują energię, a końcowy produkt tego szlaku, pirogronian, przekształcają w dwóch etapach do etanolu. Koniec biochemii – czas na medyczną zagadkę.

W 2004 roku rozpoczęły się medyczne problemy pewnego 61-letniego mieszkańca USA. Złamał on wtedy nogę, a uraz okazał się na tyle poważny, że potrzebna była operacja oraz antybiotykoterapia. Krótko później pacjent zauważył, że nawet po dwóch piwach czuje się już mocno pijany, a czasem czuł, że jest jakby na „podpity” nawet bez najmniejszego spożycia alkoholu. Jego żona, notabene pielęgniarka, zaczęła go kontrolować za pomocą alkomatu. Przeliczony poziom alkoholu we krwi wynosił nawet 3,3-4 promile. Epizody zamroczenia alkoholowego u naszego pacjenta pojawiały się częściej, kiedy nie zjadł posiłku oraz po wysiłku. W miarę upływu czasu objawy nasilały się i były coraz częstsze. W 2009 pacjent trafił na SOR z poziomem alkoholu we krwi 3,7 promila. Został przyjęty na oddział i był leczony objawowo, jak w każdym innym przypadku zatrucia alkoholowego. Lekarze stwierdzili, że ów człowiek z pewnością pije w ukryciu i wstydzi się przyznać przed rodziną do swojego nałogu. Kilka miesięcy później trafił do gastroenterologa i przeszedł komplet badań. Wśród nich posiew kału, w którym wykryto obecność drożdży Saccharomyces cerevisiae. Później mężczyzna został przyjęty do szpitala celem 24-godzinnej obserwacji: sprawdzono jego wszystkie rzeczy, żeby mieć pewność, że nie ma ze sobą alkoholu. Podobnie sprawdzano odwiedzających go bliskich. Przeprowadzono test obciążenia glukozą i wprowadzono krótkotrwałą dietę wysokowęglowodanową. Przy tym dokonywano pomiarów stężenia alkoholu we krwi co dwie godziny, które po jakimś czasie znacznie się podwyższyło. Po podaniu pacjentowi doustnego flukonazolu i nystatyny (leki przeciwgrzybicze), probiotyków oraz uregulowaniu diety objawy związane z nawracającym upojeniem alkoholowym ustąpiły, a ponowny posiew kału był już negatywny.

sachcer

Drożdże Saccharomyces cerevisiae. Zdjęcie: CC BY-NC-SA 2.0 AJC ajcann.wordpress.com, https://www.flickr.com/photos/ajc1/3507133086

Jak już możecie się domyślić, prawdopodobną przyczyną dolegliwości była dysbioza jelitowa po antybiotykoterapii, w przebiegu której doszło do nadmiernego rozrostu drożdży S. cerevisiae w jelicie grubym. W literaturze takie zjawisko nazwano „auto-brewery syndrome”, czyli zespołem samo-browaru lub zespołem fermentacji jelitowej (gut fermentation syndrome, GFS), które może być spowodowane także rozrostem innych produkujących alkohol mikroorganizmów, np. drożdżaków Candida. Drożdże przeprowadzają beztlenowy proces rozkładu węglowodanów, co prowadzi do wytworzenia m.in. alkoholu, ale też krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (np. kwasu masłowego) oraz gazów (dwutlenku węgla, wodoru, metanu). Jeśli etanol jest produkowany w procesie fermentacji alkoholowej w jelitach, zostaje wchłonięty do krwi i krążeniem wrotnym dostaje się do wątroby, a stamtąd do serca i tętnic obwodowych. Dorosły człowiek „pozbywa się” 6-8 g etanolu na godzinę; 95% w wyniku metabolizmu wątrobowego i 5% z moczem i wydychanym powietrzem. Reasumując: fermentacja jelitowa musi przynieść ponad 6-8 g etanolu na godzinę, żeby możliwa była jego akumulacja z powodu wysycenia mechanizmów wydalania i metabolizmu alkoholu. Jest to bardzo duża ilość, stąd GFS występuje bardzo rzadko.

Testem uznanym w diagnostyce tego schorzenia jest test obciążenia glukozą, podobny do tego stosowanego w diagnostyce cukrzycy; po podaniu glukozy mierzy się jej poziom oraz stężenie alkoholu we krwi.

Oprócz opisanego przeze mnie na pacjenta, w literaturze nie znajdziemy ich o wiele więcej. Większość przypadków pochodzi z Japonii, gdzie opisano 12 pacjentów już przed 1972 rokiem. W Kraju Kwitnącej Wiśni nazwano to zespołem Meitei-Sho. Względnie częste występowanie u Japończyków, wiąże się prawdopodobnie z tym, że u wielu z nich występuje wspomniana na początku mutacja genu dehydrogenazy aldehydowej, która jest odpowiedzialna za jeden z etapów wątrobowego metabolizmu etanolu. Stąd dużo łatwiej przekraczany jest graniczny poziom stężenia alkoholu w krwi wrotnej wystarczający do wysycenia możliwości wątroby. GFS odnotowano także u dwójki dzieci (3 i 13 latki) z zespołem krótkiego jelita, u których objawy pojawiały się po spożyciu wysokowęglowodanowych posiłków lub napojów. Co ciekawe, istnieją pewne przypuszczenia, że GSF może mieć pewien związek z chorobami psychicznymi. Prace Brazylijskich badaczy (co prawda z początku lat 90-tych) pokazały, że u pacjentów psychiatrycznych występuje podwyższone stężenie endogennego alkoholu we krwi oraz płynie mózgowo-rdzeniowym (jakby co owi pacjenci nie mieli dostępu do napojów alkoholowych). Istnieją jednak pewne wątpliwości co do metodologii tych badań.

Jeśli myślicie o tym, żeby przypadkiem uciec odpowiedzialności karnej za prowadzenie pod wpływem alkoholu poprzez stwierdzenie: „mikroorganizmy w moich jelitach produkują za dużo alkoholu”, od razu odpowiadam, że nie wchodzi to w grę. Za wyjątkiem kilku wspomnianych przypadków (czytaj: Japończycy, ewentualnie osoby z zespołem krótkiego jelita i jeden facet z Teksasu), endogenne wytwarzanie alkoholu w jelitach u ludzi jest na bardzo niskim poziomie. W Zjednoczonych Emiratach Arabskich, gdzie teoretycznie zabronione jest spożywanie alkoholu, badanie przeprowadzone na 1557 osobach pokazało, że fermentacja jelitowa nie jest na tyle nasilona, żeby mieć jakiekolwiek znaczenie w medycynie sądowej.

Wszystkim chętnym, żeby samemu produkować alkohol w jelitach doradzam więc raczej dostarczanie go z zewnątrz. Już jutro jest ku temu doskonała okazja. Szczęśliwego Nowego Roku!!!

res9

Opisany przypadek: 
A Case Study of Gut Fermentation Syndrome (Auto-Brewery) with Saccharomyces cerevisiae as the Causative Organism Cordell, Barbara;  McCarthy, Justin (2013) International Journal of Clinical Medicinevol. 04 (07) p. 309

Literatura:

Endogenous ethanol ‚auto-brewery syndrome’ as a drunk-driving defence challenge. Logan, B K;  Jones, A W (2000) Medicine, science, and the law vol. 40 (3) p. 206-15

Endogenous ethanol fermentation in a child with short bowel syndrome. Jansson-Nettelbladt, Evelyn;  Meurling, Staffan;  Petrini, Björn;  Sjölin, Jan (2006) Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992) vol. 95 (4) p. 502-4
Alcohol levels in cerebrospinal fluid and blood samples from patients under pathological conditions. Agapejev, S;  Vassilieff, I;  Curi, P R (1992) Acta neurologica Scandinavica vol. 86 (5) p. 496-500
Reklamy

Trup w szafie dr. House’a

Jestem wielkim fanem dr. House’a i serial był po części inspiracją do stworzenia bloga o medycznych zebrach. Przypadki wybierane do serialu i decyzje głównego bohatera bywały przegięte, ale wiadomo, że nie można traktować serialu jako medycznej wyroczni i trudno wymagać od serialu, żeby przedstawiane w nim choroby i objawy były w 100% zgodne z rzeczywistością. Mimo to nie brakowało głosów krytyki, jak Pana dr. Stefana Karczmarewicza – on nie zostawia na serialu suchej nitki. Na swoim blogu pisał nawet:

O tego typu przypadkach [rzadkie choroby] myśli się na końcu diagnostyki, a nie na początku, kiedy to poszukuje się najbardziej prawdopodobnych dla danego pacjenta chorób. Dr House myśli o nich na początku. Poza tym – z definicji – kazuistyka polega na tym, że większość lekarzy, przez całe swoje zawodowe życie nie zobaczy takiego przypadku. Dr House przez osiem lat miał taki co chwilę. To jednak jest już słabość mentalna scenarzystów, a nie samego bohatera serialu.

http://lekarski.blog.polityka.pl/2012/05/26/house-ani-dobry-lekarz-ani-namiastka-holmesa-czyli-%E2%80%93-o-pryncypiach-diagnostyki/

Tak jak pisałem dawno temu w pierwszej notce, najzupełniej zgadzam się z pierwszym zdaniem. Ale krytykowanie scenarzystów za to, że bohater serialu (najlepszy diagnosta w kraju) dostaje najtrudniejsze przypadki, to już chyba nieco przesada. To, że w 25 tysięcznym Sandomierzu co tydzień dochodzi do morderstwa, nie dziwi przecież fanów „Ojca Mateusza” ;-P

Jest jednak taki odcinek, w którym scenarzyści popłynęli naprawdę na rubieże fantazji. Potraktujmy to jednak jedynie jako pretekst do poznania nowej choroby.

Odcinek, o którym mowa to „All in” (s02e17). Pacjentem jest mały chłopiec, którego pierwszy objaw to krwawienie z odbytu, które pojawiło się podczas szkolnej wycieczki. Nie wiedzieć czemu House od razu wpada na pomysł, że chłopiec ma zagadkową chorobę, z powodu której dwanaście lat wcześniej zmarła jego pacjentka Ester Doyle. Z powodu krwawienia House zleca kolonoskopię, która nie wykazuje żadnych zmian. Dlatego też ekipa bagatelizuje jego podejrzenia; Chase uważa, że to zwykłe zakażenie wirusowe. Niestety okazuje się, że mocz chłopca zmienił kolor na brązowy, wskazując na niewydolność nerek – zdecydowanie jest to poważny objaw. Stan dziecka zaczyna się pogarszać, a dr-house-572353_1280House twierdzi, że jego poprzedni pacjent z takimi objawami umarł w przeciągu 24 godzin. W badaniach obrazowych uwidoczniono masę w okolicy przysadki; w tym czasie chłopcu spadają płytki i wpada w niewydolność oddechową, co wg House’a ma wskazywać na jego rychłą śmierć. W międzyczasie Wilson (grający w pokera na charytatywnym turnieju) wymyśla nową diagnozę – choroba Kawasaki. Jednak okazuje się, że naczynia wieńcowe (które są niszczone w ch. Kawasaki) są w porządku, natomiast w prawym przedsionku znajduje się jakaś masa. W tym czasie z pokerowego turnieju wraca wkurzona Cuddy, która przejmuje przypadek i po kolei proponuje diagnozy: histiocytozę, stwardnienie guzowate i nerwiakowłókniakowatość. Koniec końców Cuddy zwraca się o pomoc do House’a, który zleca ponowną kolonoskopię, twierdząc że podczas pierwszej choroba się ukrywała. Na podstawie obrazu „fioletowych grudek” w kolonoskopii ogłasza diagnozę: choroba Erdheima-Chestera i rozpoczyna leczenie.

Choroba Erdheima-Chestera (ECD) to choroba należąca do grupy histiocytoz z komórek nie-Langerhansa. Histiocyty to inaczej makrofagi tkankowe. Są one komórkami wywodzącymi się od monocytów krążących w krwi obwodowej i różnicujących się dalej w tkankach w dwóch kierunkach: makrofagów lub komórek dendrytycznych.

 

"Dendritic cell" by Judith Behnsen, Priyanka Narang, Mike Hasenberg, Frank Gunzer, Ursula Bilitewski, Nina Klippel, Manfred Rohde, Matthias Brock, Axel A. Brakhage, Matthias Gunzer - Source: PLoS Pathogens - http://pathogens.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.ppat.0030013. Licensed under CC BY 2.5 via Commons - https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Dendritic_cell.JPG#/media/File:Dendritic_cell.JPG

Komórka dendrytyczna w akcji. „Dendritic cell” by Judith Behnsen, Priyanka Narang, Mike Hasenberg, Frank Gunzer, Ursula Bilitewski, Nina Klippel, Manfred Rohde, Matthias Brock, Axel A. Brakhage, Matthias Gunzer – Source: PLoS Pathogens – http://pathogens.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.ppat.0030013. Licensed under CC BY 2.5 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Dendritic_cell.JPG#/media/File:Dendritic_cell.JPG

Z kolei komórki dendrytyczne przechodzą jeszcze przemianę w kierunku śródnabłonkowych (czyli komórek Langerhansa, które znajdują się w naskórku, nabłonku mieszków włosowych, nabłonku błon śluzowych) lub śródmiąższowych (znajdują się w różnych tkankach) komórek dendrytycznych. Głównym zadaniem histiocytów jest fagocytoza, czyli zjadanie np. cząstek bakterii czy kompleksów antygen-przeciwciało (tym przede wszystkim zajmują się makrofagi) oraz prezentowanie antygenu, czyli alarmowanie i pobudzanie innych komórek układu odpornościowego do reakcji (to domena komórek dendrytycznych).

Histiocytozy to dziwne choroby. Zwykle traktuje się je jako zmiany nowotworowe, aczkolwiek niektóre rozrosty histiocytów wydają się być raczej nienowotworowe. Poglądy na ich patogenezę cały czas się kształtują. Podział wg Histiocyte society dzieli histiocytozy w zależności od grupy komórek, z której się wywodzą (Dendritic cell disorders, macrophage-related disorders) i wydziela też grupę o bardziej złośliwym przebiegu – malignant histiocytic disorders (np. ostra białaczka monocytowa). Choroba Erdheima-Chestera należy do grupy związanej z komórkami dendrytycznymi i w sumie też nie wiadomo czy to nowotwór czy zmiana reaktywna (niekontrolowana odpowiedź np. na czynnik infekcyjny). Dane na ten temat są sprzeczne. Od strony patofizjologicznej wiadomo, że chorobie towarzyszą podwyższone poziomy niektórych cytokin (które po części wywołują objawy): interferonu alfa (tu mamy trochę paradoksów, bo nie dość że same komórki obecne w zmianach chorobowych go nie produkują, więc trudno powiedzieć skąd się bierze, to jeszcze na dodatek jest on stosowany jako lek w ECD), IL-12, MCP1 (monocyte chemotactic protein-1, CCL2), a obniżone poziomy IL-4 i IL-7. Wewnątrz zmian produkowane są duże ilości interferonu gamma, co prawdopodobnie jest związane z silną odpowiedzią typu Th1.

Chorują pacjenci głównie w wieku 60- 80 lat, ale sporadycznie choroba może zdarzyć się nawet u dzieci (jak w przypadku z House’a). Jakie są objawy tej tajemniczej i rzadkiej choroby? Oprócz objawów ogólnych, takich jak gorączka, zmęczenie i nocne poty (ta triada powinna zawsze budzić złe skojarzenia) 50% pacjentów odczuwa bóle kostne, ale aż 96% ma zajęty układ szkieletowy – wydaje się to najbardziej charakterystyczną cechą ECD.

Z powodu zajęcia struktur wewnątrzczaszkowych może dojść do uszkodzenia przysadki i jej niewydolności, a także do zajęcia podwzgórza lub połączeń między podwzgórzem i przysadką, co spowoduje moczówkę prostą (bardzo ważne! moczówka ogólnie jest bardzo częstym objawem różnych histiocytoz). Występują też rozmaite objawy neurologiczne. Ponadto możliwe jest zajęcie oczodołu, przez co dochodzi do wytrzeszczu oka. Notowano też objawy sercowo-naczyniowe, wynikające z zajęcia osierdzia, ucisku na aortę („coated aorta„) czy z powstania masy w prawym przedsionku. Może dojść do zajęcia płuc w postaci choroby śródmiąższowej lub do wysięku w opłucnej. „Hairy kidney” to z kolei objaw nacieku okołonerkowego.

Nieregularne pasma wzdłuz tylnej części nacieku okołonerkowego powodują wrażenie "włochatej nerki". Pan et al. BMC Gastroenterology 2011 11:77

Nieregularne pasma wzdłuz tylnej części nacieku okołonerkowego powodują wrażenie „włochatej nerki”. CC-BY 2.0 Pan et al. BMC Gastroenterology 2011 11:77 http://www.biomedcentral.com/1471-230X/11/77

Jak najłatwiej zdiagnozować ECD? Kryteria rozpoznania są proste i następujące:

– kryteria radiologiczne:

  • obustronne, symetryczne zmiany osteosklerotyczne w między w dystalnych częściach kości długich (obszar diametaphysis)
  • symetryczny i nienaturalnie silny wychwyt znacznika 99mTc w dystalnych częściach kości długich
A. RTG stawów kolanowych: obustronne zmiany osteosklerotyczne w kościach udowych i piszczelowych. B. Scyntygrafia kości 99mTc: zwiększony wychwyt znacznika w okolicy stawu kolanowego w kościach udowych i piszczelowych. C. Rekonstrukcja obrazu TK: rozlane, nieregularne zmiany lityczno-sklerotyczne wewnątrzszpikowe. D. Rekonstrukcja obrazu PET: follow up 4,5 roku po diagnozie ECD. Obustronny, symetryczny nienormalnie zwiększony wewnątrzszpikowy wychwyt fluorodeoksyglukozy Mazor RD, Manevich-Mazor M, Shoenfeld Y. Erdheim-Chester Disease: a comprehensive review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8:137. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849848/

A. RTG stawów kolanowych: obustronne zmiany osteosklerotyczne w kościach udowych i piszczelowych. B. Scyntygrafia kości 99mTc: zwiększony wychwyt znacznika w okolicy stawu kolanowego w kościach udowych i piszczelowych. C. Rekonstrukcja obrazu TK: rozlane, nieregularne zmiany lityczno-sklerotyczne wewnątrzszpikowe. D. Rekonstrukcja obrazu PET: follow up 4,5 roku po diagnozie ECD. Obustronny, symetryczny nienormalnie zwiększony wewnątrzszpikowy wychwyt fluorodeoksyglukozy. CC-BY 2.0
Mazor RD, Manevich-Mazor M, Shoenfeld Y. Erdheim-Chester Disease: a comprehensive review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8:137. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849848/

– kryteria histologiczne: CD68(+), CD1a(−), S-100(− / niska ekspresja) i brak ziarnistości Birbecka (jeśli wziąć wszystkie te cechy na odwrót, to wyjdzie z tego histiocytoza z komórek Langerhansa – czyli po prostu należy ją wykluczyć, żeby zdiagnozować ECD). Charakterystyczne w obrazie mikroskopowym są histiocyty piankowate (foamy histiocytes, schematycznie pokazane na rycinie na samym końcu posta)

Na pierwszy rzut oka widać, że objawy z serialu tylko częściowo zgadzają się z faktycznie występującymi objawami choroby. Pasuje jak najbardziej masa w okolicy przysadki oraz masa w prawym przedsionku. Zajęcie przewodu pokarmowego w ECD jest raczej anegdotyczne, nie mówiąc już o dziwnych fioletowych grudkach w kolonoskopii, które scenarzyści wytrzasnęli naprawdę nie wiem skąd. House, który cały czas upierał się ślepo przy ECD nie zrobił nawet prostego RTG kości. Przede wszystkim jednak ECD nie zabija w przeciągu jednego dnia – jest to choroba przewlekła, w zasadzie trudno mówić o wyleczeniu, ale odpowiednia terapia przedłuża życie. Znalazłem co prawda przypadek, w którym choroba niestety bardzo szybko doprowadziła do śmierci pacjenta, jednak szybko oznacza tu 3 miesiące, a nie 24 godziny.

Z ECD związana jest nowa ciekawa opcja terapeutyczna. W około 50% przypadków ECD występuje mutacja BRAF V600E – podobnie jak w niektórych przypadkach czerniaka (a także w histiocytozie z kom. Langerhansa). Autorzy artykułu opublikowanego w czerwcu poprzedniego roku, podali hipotezę, że jest to kluczowa mutacja w patogenezie choroby ECD, zachodząca na etapie monocyta/prekursorowego makrofaga. Doprowadza ona do rozregulowania ścieżek sygnałowych i przez to do zwiększenia ekspresji białka p16Ink4a (które hamuje cykl komórkowy). W wyniku tego dochodzi do zjawiska starzenia indukowanego onkogenem (OIS, oncogen induced senescence) i nieodwracalnego zahamowania podziałów komórkowych. Dodatkowo dochodzi do aktywacji prozapalnego transkryptomu i produkcji cytokin i chemokin. Ta cytokinowa zapalna zupa przyciąga nowe komórki do ognisk choroby. Leki blokujące cytokiny hamują to zapalne środowisko, jednak terapia inhibitorami BRAF V600E może wpływać na samą przyczynę choroby. Wemurafenib, inhibitor kinazy BRAF jest więc nowym lekiem testowanym w ECD. Zresztą wszystko to na rycinie poniżej.

Zjawisko OIS w patogenezie choroby Erdheima-Chestera. Cavalli G, Biavasco R, Borgiani B, Dagna L. Oncogene-Induced Senescence as a New Mechanism of Disease: The Paradigm of Erdheim–Chester Disease. Frontiers in Immunology. 2014;5:281. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056107/

Zjawisko OIS w patogenezie choroby Erdheima-Chestera, rola mutacji BRAFV600E i cytokin. Widoczne piankowate histiocyty. CC-BY 3.0 Cavalli G, Biavasco R, Borgiani B, Dagna L. Oncogene-Induced Senescence as a New Mechanism of Disease: The Paradigm of Erdheim–Chester Disease. Frontiers in Immunology. 2014;5:281. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056107/

 

Podsumowując: scenarzyści trochę nazmyślali, ale odcinek i tak fajny, a choroba faktycznie zagadkowa i jak najbardziej warta poznania. Nie pozostaje nic innego jak usiąść przed komputerem/telewizorem i włączyć House’a, do czego zapraszam.

Referencje:
Mazor RD, Manevich-Mazor M, Shoenfeld Y. Erdheim-Chester Disease: a comprehensive review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8:137. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849848/

Cavalli G, Biavasco R, Borgiani B, Dagna L. Oncogene-Induced Senescence as a New Mechanism of Disease: The Paradigm of Erdheim–Chester Disease. Frontiers in Immunology. 2014;5:281. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056107/

Sapierzyński R, Sapierzyńska E. Neoplasms of the skin and subcutaneous tissue in dogs and cats. Histiocytic tumors and histiocyte-like cells tumors. Życie Wet. 2005, 80: 339-345. http://www.vetpol.org.pl/www_old/ZW2005/2005_06_Nowotowry_histiocytarne.pdf

http://www.uptodate.com/contents/erdheim-chester-disease

Skaczmy do góry jak… Francuzi z Maine

themedicalbag.com

themedicalbag.com

Poszukując tematów wpisów na bloga natrafiłem na chyba najdziwniejszą nazwę choroby w historii: „skaczący Francuzi z Maine” (jumping Frenchmen of Maine). Objawy też są niezwykłe i jak dotąd nie udało się wyjaśnić ich etiologii. Pierwszy i najbardziej wyczerpujący opis tej niezwykłej przypadłości pochodzi od George’a Millera Bearda (ur. 1839- zm. 1883), który był weteranem Wojny Secesyjnej i wybitny neurologiem, który najbardziej zasłynął wprowadzeniem terminu „neurastenia” (rodzaj nerwicy). Był jednym z pierwszych lekarzy, którzy zauważyli zależność pomiędzy postępem cywilizacyjnym a stanem psychicznym człowieka, co więcej był prekursorem wprowadzanie programów ochrony zdrowia psychicznego. Po zabójstwie prezydenta Jamesa Garfielda wbrew wszystkim apelował o złagodzenie kary dla mordercy (Charlesa Guiteau) z racji jego niepoczytalności. Krótko mówiąc był to człowiek, który wyprzedzał swoją epokę. Interesowały go rzadkie i niecodzienne schorzenia, więc nie dziwnego, że kiedy usłyszał opowieści o drwalach z niezwykłą przypadłością zamieszkujących stan Maine, postanowił zobaczyć ich na własne oczy.

Około roku 1870 w populacji drwali pochodzenia francusko-kanadyjskiego, którzy zamieszkiwali okolice jeziora Moosehead w północnym Maine (to stan bezpośrednio graniczący z Kanadą; w ramach ciekawostki- rozgrywa się w nim akcja większości książek Stephena Kinga), pojawiły się niezwykłe dolegliwości. Kiedy coś ich zaskakiwało (np. nagły hałas) zaczynali skakać i wykonywać bez zastanowienia polecenia wydawane przez osoby z zewnątrz, nawet jeśli miałoby to polegać na uderzeniu ukochanej osoby. Dodatkowo występowała u nich echolalia (powtarzanie usłyszanych słów jak papuga) i echopraksja (podobne do echolalii, ale dotyczy powtarzania zachowań). Plotki o dziwacznych drwalach rozniosły się po kraju, a kiedy dotarły do uszu Bearda, wyruszył on w podroż do Maine, chcąc zweryfikować pogłoski.

Na miejscu, ku zaskoczeniu lekarza, wszystko okazało się być prawdą. Beard opisał później swoje doświadczenia ze „skoczkami”. Wśród nich był np. mężczyzna, który siedział spokojnie na krześle z nożem w ręce i po usłyszeniu nagłej komendy, żeby go rzucić, zrobił to bez wahania, miotając nóż w niedaleką belkę. Innym dwóm skoczkom kazano się bić i również od razu zaczęli się okładać. Żeby zmusić skoczków do wykonania nawet najbardziej bezsensownej czynności, wystarczyło zwerbalizować „rozkaz” bardzo głośno i szybko. Natomiast reakcja skakania pojawiała się nawet bez obecności określonej komendy, wystarczający był nagły hałas, klepnięcie w plecy z zaskoczenia, czy wystrzał pistoletu. Beard stwierdził, że czuł się zagrożony, kiedy do takich reakcji dochodziło u wielkich facetów z siekierami w dłoniach, bo nigdy nie było wiadomo co się stanie, jeśli przez przypadek się ich wystraszy. W 1888 roku Beard pisał tak:

“…The individuals were not able to prevent themselves from starting, striking, dropping, jumping and repeating words or sounds once another person startled them with sudden exclamations or commands. Some, when addressed quickly in a language foreign to them, would echo the phrase, even to the point of quoting from the Odyssey or Iliad. If one person was suddenly asked to strike another, he would do so without hesitation,  even when it was his mother and he had an axe in his hand.”
Popular Science Monthly Volume 18 December 1880  (1880) Experiments with the Jumpers of Maine By George Miller Beard

Te niezwykłe zachowania wynikają prawdopodobnie z nadmiernej reakcji przestrachu („startle reaction”). Prawidłowo działający „przestrach” od zarania dziejów warunkuje przeżycie w sytuacjach zagrożenia. Najważniejsze struktury, które są odpowiedzialne za wywołanie tej reakcji to oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, której uaktywnienie zwiększa wydzielanie hormonów stresu, czyli adrenaliny i kortyzolu (efektem ich działania jest przyspieszenie akcji serca, rozszerzenie źrenic, podwyższenie stężenia glukozy we krwi), oraz skomplikowany układ szlaków neuronalnych, odpowiedzialnych za uruchomienie odpowiedzi ruchowej po usłyszeniu nagłego dźwięku lub ujrzeniu niebezpieczeństwa. To ostatnie ilustruje obrazek poniżej – zwróćcie tylko uwagę jak skompliowany jest ten układ. Współcześnie uważa się, że przyczyna dolegliwości u „skaczących Francuzów” leży raczej w uwarunkowaniach psychospołecznych, wynikających z wykształcenia nieprawidłowych odruchów warunkowych w małej, zamkniętej społeczności. Klasyfikuje się więc „skaczących Francuzów” jako zespół neuropsychiatryczny. Badacze raczej odrzucają tło dziedziczne, choć za tym mógłby jednak świadczyć fakt, iż objawy pojawiły się w kilku rodzinach, a nie u wszystkich osób z tej populacji.

Neural correlates of sensorimotor gating: a metabolic positron emission tomography study in awake rats Rohleder, Cathrin; Jung, Fabienne; Mertgens, Hanna; Wiedermann, Dirk; Sué, Michael et al. (2014) Frontiers in Behavioral Neuroscience vol. 8

Neural correlates of sensorimotor gating: a metabolic positron emission tomography study in awake rats Rohleder, Cathrin; Jung, Fabienne; Mertgens, Hanna; Wiedermann, Dirk; Sué, Michael et al. (2014) Frontiers in Behavioral Neuroscience vol. 8

W literaturze można znaleźć opisy trzech grup chorób, które objawiają się nadmierną reakcją przestrachu („Startle syndromes”). Jest to hyperekpleksja, zaburzenia indukowane bodźcem i zespoły neuropsychiatryczne, do ktorych należą skaczący Francuzi z Maine. Hiperekpleksja objawia się nagłymi upadkami wynikającymi z uogólnionej sztywności powstającej po przestraszeniu się; przyczyna leży w mutacji receptora dla glicyny – skutkuje to brakiem wygaszenie reakcji przestrachu (glicyna jest neuroprzekaźnikiem hamującym). Objawy pojawiają się już zwykle w wieku noworodkowym: dziecko w czasie czuwania jest sztywne, co ustępuje podczas snu. Z kolei zaburzenia indukowane bodźcem można podzielić na niepadaczkowe (napadowa dyskinezja kinezygenna, okresową ataksję, katapleksję, odruchowe mioklonie) i padaczkowe (odruchowa epilepsja, postępująca padaczka miokloniczna). Przyczyny są tutaj różne, przykładowo napadowa dyskinezja kinezygenna jest spowodowana mutacją w genie PRRT2 (białka przezbłonowego bogatego w prolinę 2).

Wracając do naszych Francuzów z Maine – to pół żartem, pół serio, może nadmierna reakcja przestrachu to już taka przypadłość Francuzów, choć skaczący Francuzi
to nie jedyna grupa etniczna cierpiąca z powodu tych objawów. Podobne pojawiły się też m.in. w zamkniętych populacjach na Syberii oraz w Indonezji, nazwane odpowiednio „Myriachit” i „Latah”. samoobrona

Miryachit, to schorzenia występujące na Syberii, którego głównym objawem jest echopraksja, czyli nieświadomowe powtarzanie zachowań innych osób. Najbardziej znany przypadek został opisany u człowieka pracującego na statku płynącym przez Syberię, który po wystąpieniu nagłego bodźca (np. hałasu) zachowywał się w taki sposób jak napotkana przez niego osoba. Doprowadzało to do wielu drwin- pasażerowie statku nabijali się z niego, naśladując np. ruchy i dźwięki wydawane przez świnię, a ów marynarz powtarzał to za każdym razem, mimo iż zdawał sobie później z tego sprawę i próbował z tym walczyć. Bez skutku. Nie był w stanie przeciwstawić się swojej chorobie. Jeden z pasażerów opisał to w ten sposób:

„We afterward witnessed an incident which illustrated the extent of his disability. The captain of the steamer, running up to him, suddenly clapping his hands at the same time, accidentally slipped and fell hard on the deck; without having been touched by the captain, the steward instantly clapped his bands and shouted, and then, in powerless imitation, he too fell as hard and almost precisely in the same manner and position as the captain.”

Miryachit: A Newly Described Disease of the Nervous System and its Analogues. Hammond, W A (1884) British medical journal vol. 1 (1216) p. 758-9

Latah, w przeciwieństwie do wcześniej wspomnianych chorób, występuje częściej u kobiet, ale objawy też powstają po wystąpieniu nagłego bodźca, choć dominuje głównie krzyk, śmiech i taneczne ruchy. Poza Indonezją opisano też przypadki na Filipinach, w Malezji oraz Singapurze.

W najbliższych dniach na fejsbuku pojawią się opisy innych ciekawych zespołów zaburzeń zachowanie, więc zaglądajcie 😉

Referencje:

Jumping Frenchmen of Maine. Saint-Hilaire, M H;  Saint-Hilaire, J M;  Granger, L (1986)
Neurology vol. 36 (9) p. 1269-71

Classic articles of 19th-century American neurologists: a critical review. Lanska, Douglas J (2002) Journal of the history of the neurosciences vol. 11 (2) p. 156-73

The startle syndromes: physiology and treatment. Dreissen, Yasmine E M;  Tijssen, Marina A J(2012) Epilepsia vol. 53 Suppl 7 p. 3-11

Miryachit: A Newly Described Disease of the Nervous System and its Analogues. Hammond, W A (1884) British medical journal vol. 1 (1216) p. 758-9

https://rarediseases.org/rare-diseases/jumping-frenchmen-of-maine/

http://io9.com/5893214/the-jumping-frenchmen-of-maine-is-historys-most-startling-mental-disorder