Nowotwór rozpuszczający kości, Mojry i gen długowieczności.

Złośliwy czy łagodny?

Złośliwy czy łagodny – to podstawowe pytanie, które zadają sobie ludzie, u których podejrzewa się chorobę nowotworową. Tymczasem, niektóre nowotwory złośliwe są prawie zupełnie niegroźne, a z drugiej strony istnieją łagodne guzy, które mogą powodować poważne objawy, a wręcz zagrażać życiu. O tym, czy dany guz określimy mianem złośliwego lub łagodnego, decyduje bowiem przede wszystkim jego obraz mikroskopowy (tj. histopatologiczny) i zdolność do dawania przerzutów, a niekoniecznie rzeczywisty przebieg kliniczny. Na przykład rak podstawnokomórkowy skóry, który jest najczęstszym rakiem u rasy kaukaskiej, mimo że klasyfikowany jako nowotwór złośliwy, to rośnie powoli, bardzo rzadko przerzutuje i jego leczenie nie stanowi zwykle większego problemu. Z kolei niektóre łagodne nowotwory przysparzają niejednokrotnie wielu poważnych kłopotów, np. gruczolaki przysadki mogą powodować zaburzenia widzenia poprzez ucisk na skrzyżowanie wzrokowe i dodatkowo wydzielają w nadmiarze hormony, np. hormon wzrostu co doprowadza do akromegalii. Chciałbym Wam dzisiaj przedstawić inny łagodny nowotwór, który może być groźniejszy niż niejeden rak – produkuje bowiem hormon „rozpuszczający” kości i na domiar złego jest niezwykle trudny do zdiagnozowania. Ów guz będzie też pretekstem do opowiedzenia o greckich boginiach losu, starzeniu i przewlekłej chorobie nerek.

Nowotwór rozpuszczający kości

Mezenchymalny nowotwór fosfaturyczny (phosphaturic mesenchymal tumor, PMT) – bo taką niezbyt atrakcyjnie brzmiącą nazwę ma nasz dzisiejszy bohater – to guz niezwykle rzadki. Może się pojawić w zasadzie w każdym miejscu na ciele, jednak najczęściej lokalizuje się w kończynach dolnych (40-50% przypadków). Praktycznie wszystkie opisane PMT były łagodne, jedynie w kilku z nich doszło do transformacji złośliwej. Pomimo swojej łagodnej histologicznie natury PMT potrafi solidnie dokuczyć. Pacjenci cierpią z powodu uporczywych objawów, z których najczęstsze to uogólniona słabość, bóle mięśni i kości, a także częste złamania patologiczne (tzn. takie, które powstają w wyniku nawet drobnego urazu). Skąd taki obraz kliniczny? Winowajcą jest wydzielany przez PMT hormon FGF23. Bierze on udział w regulacji gospodarki fosforanowej ustroju – jest tzw. fosfatoniną, tzn. czynnikiem zwiększającym wydalanie fosforanów z moczem. W warunkach fizjologii FGF23 wydzielany jest przez kości, płynie do nerek i tam hamuje zwrotne wchłanianie fosforanów. W efekcie więcej ich wydalamy z moczem. FGF23 zmniejsza także produkcję aktywnej formy witaminy D przez nerki (hamuje alfa-1 hydroksylazę) i wydzielanie parathormonu przez przytarczyce. Z kolei witamina D i parathormon pobudzają produkcję FGF23. To wszystko tworzy razem pętlę sprzężenia zwrotnego ujemnego i zapewnia odpowiednią gospodarkę fosforanową. Jednak PMT produkuje FGF23 bez żadnego umiaru – efektem jest hiperfosfaturia (czyli nadmierne wydalanie fosforanów z moczem) oraz niedobór aktywnej witaminy D, która jest odpowiedzialna za prawidłowe wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego oraz mineralizację kości. Efektem jest „rozpuszczenie” kości, tj. zmniejszenie ich gęstości mineralnej (osteopenia), skutkujące złamaniami patologicznymi. W najcięższych przypadkach niezdiagnozowany pacjent może wylądować na wózku inwalidzkim. Wyżej wymienione zaburzenia nazywamy onkogeniczną osteomalacją. Osteomalacja nie jest pojęciem tożsamym z osteoporozą – w tej ostatniej dochodzi do utraty masy kostnej, ale tracone są zarówno składniki organiczne (kolagen), jak i mineralne. W efekcie kość staje się porowata i krucha. W osteomalacji kość traci wyłącznie substancje mineralne, dlatego mięknie.

fgf23

Według literatury średni czas od wystąpienia pierwszych objawów choroby do postawienia diagnozy wynosi od 2,5 do 7,5 roku! Przyczyn takiego stanu rzeczy jest kilka. Po pierwsze PMT są często małe, więc pacjenci i lekarze mogą nie zwrócić na nie uwagi. Po drugie bóle kostne i mięśniowe to strasznie niespecyficzny objaw, który może towarzyszyć setkom rozmaitych chorób, np. fibromialgii czy zapalnym chorobom stawów. W końcu, nawet już wycięty guz może być trudny do właściwego rozpoznania histopatologicznego, ponieważ może do złudzenia przypominać inne nowotwory. Na szczęście, jeśli już uda się lekarzom zdiagnozować tę medyczną zebrę, to po usunięciu guza objawy z reguły w całości ustępują. Inne nowotwory, które czasami mogą być przyczyną onkogenicznej osteomalacji wywołanej utratą fosforanów to m.in. rak piersi, rak prostaty, szpiczak mnogi czy przewlekła białaczka limfatyczna.

pmt1

Najczęstszym histologicznym wariantem PMT jest mieszany łącznotkankowy, utworzony z niezróżnicowanych wrzecionowatych komórek, które leżą w bogato unaczynionym podścielisku (naczynia guza zaznaczone na zdjęciu A czarnymi strzałkami). Mogą być obecne komórki olbrzymie przypominające osteoklasty (zdjęcie B, białe strzałki). Na zdjęciu C widoczna chrząstka. CC BY-NC-SA 3.0 Hu F-K, Yuan F, Jiang C-Y, et al. Tumor-induced osteomalacia with elevated fibroblast growth factor 23: a case of phosphaturic mesenchymal tumor mixed with connective tissue variants and review of the literature. Chinese Journal of Cancer. 2011;30(11):794-804.

Klotho, która przędzie nić życia

Jeanne Calment, która jest oficjalną rekordzistką długości życia (122 lata i 164 dni), jako swoją receptę na długowieczność przedstawiała uśmiech i optymizm, wypijała codziennie kieliszek wina, a do 117 roku życia paliła tytoń.Szacuje się, że tak naprawdę największy wpływ na długość naszego życia mają geny – około 40%, a czynniki środowiskowe (styl i warunki życia) oraz zwykłe szczęście – po 30%. Wśród genów, których niektóre warianty są związane z długowiecznością wymienia się geny naprawy DNA, geny kodujące białka zmiatające wolne rodniki tlenowe, niektóre geny mitochondrialne i geny związane z gospodarką cholesterolową. Jeden z genów, które ma prawdopodobnie kluczowe znaczenie dla długości życia, koduje białko silnie powiązane z FGF23 produkowanym przez fosfaturyczny nowotwór mezenchymalny…

Wspomniałem na początku, że będzie mowa o Mojrach. Otóż FGF23 do prawidłowego działania wymaga oczywiście receptora. Jest nim białko FGFR, które jednak potrzebuje pomocnika w postaci białka nazwanego imieniem jednej z Mojr – a mianowicie Klotho. Dla nieobeznanych z grecką mitologią – Mojry to trzy boginie ludzkiego losu: Kloto (plecie nić ludzkiego żywota), Lachesis (mierzy tę nić) i Atropos („nieodwracalna” – przecina).

fates.gif

Mojry z filmu animowanego Herkules (1997) Walt Disney Pictures

Białko Klotho występuje w dwóch formach: związanej z błoną komórkową (która służy jako koreceptor dla FGF23 w nerkach) oraz wolnej, która pływa sobie we krwi. Ta druga forma pobudza mechanizmy przeciwdziałające stresowi oksydacyjnemu ustroju. Hamuje też efekty czynników wzrostu, np. TGF-beta, który jest odpowiedzialny m.in. za zwiększenie zdolności do nowotworów do przerzutowania. Zmniejsza działanie białka IGF-1, którego względnie niskie poziomy w porównaniu do reszty populacji stwierdzono u potomstwa osób długowiecznych. Jest to o tyle ciekawe, że hormon wzrostu, który w przeciwieństwie do Klotho zwiększa ekspresję IGF-1, jest używany przez niektóre Hollywoodzkie gwiazdy jako „hormon młodości”. I faktycznie, na krótką metę hormon wzrostu poprawia samopoczucie, zmniejsza ilość tkanki tłuszczowej i generalnie wszystko jest pięknie. Jednak dłuższe stosowanie może wywoływać poważne objawy niepożądane, a nawet zwiększać ryzyko nowotworzenia. Na dodatek nic nie wskazuje na to, żeby jego podawanie miało wydłużać życie.

Wracając do meritum: badania przeprowadzone na myszach, które pozbawiono genu Klotho pokazały, że myszki te prezentują objawy podobne do przedwczesnego starzenia (osteopenia; rozedma płuc; atrofia gonad, grasicy, mięśni, skóry i jelit), co wynika m.in. ze zwiększenia stresu oksydacyjnego i uszkodzenia śródbłonka naczyń przez nadmiar fosforanów. Z kolei zwierzęta z nadmierną ekspresją Klotho żyją dłużej niż przeciętne myszki.

Ok – to były zwierzęta – ale jak to wygląda u ludzi? Przykładem choroby z towarzyszącym niedoborem Klotho jest przewlekła choroba nerek, nazywana czasem epidemią XXI wieku. Szacuje się, że w Polsce może chorować na nią nawet 4,5 miliona (!) osób. W jej przebiegu zmniejsza się zdolność do wydalania fosforanów z moczem – w efekcie nerka chcąc dać z siebie wszystko, produkuje więcej FGF23. Ów hormon faktycznie trochę zwiększa wydalanie fosforanów z moczem, ale przy okazji obniża produkcję witaminy D. Ona z kolei w normalnych warunkach zwiększa ilość białka Klotho. Mamy więc trochę patową sytuację: wydzielany w nadmiarze FGF23 pośrednio zmniejsza ilość własnego receptora, więc mimo że FGF23 jest we krwi dużo, to nie może prawidłowo działać. Dalej gromadzą się fosforany, a białka Klotho coraz mniej… Większość pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie umiera z powodu niewydolności nerek. Przyczyną ich zgonów są najczęściej choroby, których ryzyko wzrasta na starość: choroby sercowo-naczyniowe, nowotwory czy infekcje. Tacy chorzy mają objawy przedwczesnego starzenia: zanik gonad, osteopenię, zwapnienia tkanek miękkich czy zaburzenia poznawcze. Spadek poziomu białka Klotho ma prawdopodobnie ogromny wpływ na powstawanie tych objawów.

Poziomy białka Klotho zbadano także u osób zdrowych, zamieszkujących słoneczną Toskanię (badanie InCHIANTI). Okazało się, że osoby z niskimi poziomami Klotho miały zdecydowanie większe ryzyko zgonu niż badani z wyższymi poziomami tego białka.

klotho

Działanie białka Klotho. Zmodyfikowano: Manolis AS. Klotho, Spinning the Thread of Life: an Anti-Ageing Gene. Hospital Chronicles 2012, 7(3): 129-132

Lek na starzenie się?

Czy zatem Klotho może zostać użyte jako „lek na starzenie się”? Jest to bardzo kuszące, jednak nie wydaje mi się, żeby miało to zostać wprowadzone do użytku (a już na pewno nie w najbliższej przyszłości) celem wydłużenia życia. Trwają jednak zaawansowane badania nad skonstruowaniem substancji, która będzie zwiększać ekspresję Klotho u pacjentów z chorobą Alzheimera. Wykazano bowiem, że w mysim modelu tej choroby osobniki z wysoką ekspresją Klotho żyją dłużej, mają lepszą pamięć przestrzenną i łatwiej się uczą. Jeśli jednak chcecie w prosty sposób wpłynąć na zwiększenie w swoim organizmie ilości białka Klotho polecam metodę: MŻ, czyli stare dobre „mniej żreć”. Ujmę to w bardziej naukowy sposób: restrykcja kaloryczna jest udowodnionym czynnikiem przedłużającym życie, a jakiś czas temu odkryto, że ten efekt może być związany z wpływem na ekspresję Klotho. Podobnie działa resweratrol, naturalny polifenol obecny w winie. Oczywiście nie przesadzajcie ze zbyt restrykcyjną dietą, ani ze zbyt dużą ilością wina!

Mam nadzieję, że podobał Wam się ten wpis, mimo że nieco różnił się od tego, co zwykle prezentują Zebry w galopie.Zapraszam na ich fejsbuka i życzę Wam wysokich poziomów Klotho 😉

Literatura:

The phosphaturic mesenchymal tumor: why is definitive diagnosis and curative surgery often delayed? Ledford, Cameron K;  Zelenski, Nicole A;  Cardona, Diana M;  Brigman, Brian E;  Eward, William C (2013) Clinical orthopaedics and related research vol. 471 (11) p. 3618-25

[Oncogenic osteomalacia and its symptoms: hypophosphatemia, bone pain and pathological fractures]. Kaniuka-Jakubowska, Sonia;  Biernat, Wojciech;  Sworczak, Krzysztof (2012) Postȩpy higieny i medycyny doświadczalnej (Online) vol. 66 p. 554-67

Klotho and the aging process. Kuro-o, Makoto (2011) The Korean journal of internal medicine vol. 26 (2) p. 113-22

Development of Klotho enhancers as novel therapeutics for Alzheimer’s disease Abraham, Carmela R.;  Chen, Ci-Di;  King, Gwendalyn D. (2010) Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association vol. 6 (4) p. S591

Reklamy

Na co chorował „Człowiek Słoń”?

TheElephantManposterJeśli podobnie jak mi jest Wam bliska twórczość Davida Lyncha zapewne znacie film „Człowiek Słoń”. Jeśli nie to należy się tu kilka słów wprowadzenia. Scenariusz filmu został oparty na faktach: tytułowy bohater cierpi z powodu ogromnych deformacji ciała, które sprawiają, że staje się „dziwolągiem” pokazywanym ciekawskim za opłatą. Przedstawione wydarzenia mają miejsce w Anglii pod koniec XIX wieku. Wobec „Człowieka Słonia” nie sposób przejść obojętnie – ja widziałem go ostatni raz wiele lat temu, a niektóre sceny mogę przywołać oczyma wyobraźni do dzisiaj. Na wiele osób właśnie to dzieło Lyncha miało bardzo inspirujący wpływ. Ponoć sam Bradley Cooper po obejrzeniu „Człowieka Słonia” postanowił zostać aktorem. Wiedząc, że przedstawiona w filmie historia jest prawdziwa, postanowiłem ostatnio zgłębić medyczne podstawy stanu głównego bohatera. Poznajcie krótką (niestety) historię jego życia i niezwykłą chorobę, która uczyniła go sławnym po dziś dzień i jednocześnie dostarczyła niewiarygodnie wiele cierpień.

Joseph Merrick, bo tak naprawdę nazywał się tytułowy „Człowiek Słoń”, urodził się w 1862 r jako zupełnie zdrowy bobas, który normalnie rósł i się rozwijał. Jednak około 5 roku życia jego ciało zaczęło się zmieniać. Na czole pojawił się podejrzany guzek, a skóra różnych okolic ciała stała się jakby za duża, luźna, a jednocześnie pogrubiała. Kolejne zmiany nadeszły lawinowo. Ciało chłopca zaczęło asymetrycznie przerastać, tzn. jedna z kończyn górnych i obie stopy bardzo się powiększyły. Na skórze pojawiły się guzkowate, brodawkowate zmiany; wargi stały się tak duże, że utrudniały poprawne mówienie. Na domiar złego, kiedy Merrick miał 11 lat zmarła jego matka, a ojciec ponownie się ożenił. Niestety druga żona była typowym przykładem złej macochy jaki znamy z baśni i wyszydzała (zresztą na spółkę z ojcem) chłopca. Jak można się domyślić, nasz bohater dość szybko opuścił niegościnne rodzinne gniazdo. Po różnych perturbacjach znalazł ostatecznie pracę w Leicester Union Workhouse, gdzie spędził cztery lata. Po tym czasie zrezygnował i sam skontaktował się z człowiekiem, który organizował widowiska z udziałem „dziwolągów”. Tak rozpoczęła się kariera „Człowieka Słonia”. Jednak w Anglii kończyła już się wtedy moda na podobne występy, więc nie był to szczególnie dochodowy biznes.

W tym czasie na Merricka natrafił chirurg, niejaki Frederick Treves (w filmie grany przez Anthony’ego Hopkinsa). Zaprosił go do London Hospital, gdzie przeprowadził badania i wykonał kilka zdjęć (jedno z nich możecie zobaczyć poniżej).

ElephantMan2

Fotografia Merricka z 1888 roku.

Później Merrick wyjechał do Europy, gdzie został okradziony z oszczędności życia przez towarzysza podróży, który miał organizować jego pokazy. Udało mu się z trudem powrócić do Londynu, gdzie tułał się bez celu, ponieważ nikt nie był w stanie zrozumieć jego mowy. Ostatecznie dzięki korzystnemu zbiegowi okoliczności trafił ponownie do dr Trevesa. Między panami nawiązała się nić porozumienia i lekarz zorganizował fundusze, żeby pokryć koszty pobytu nieuleczalnie chorego człowieka w jego szpitalu. Tam spędził ostatnie lata swojego życia, które z pewnością były lepsze od tego, co doświadczył do tej pory. Przede wszystkim odwiedziło go wiele życzliwych osób, w tym nawet sama księżna Aleksandra. Niestety żywot Merricka zakończył się zmarł w bardzo przykry i wymowny sposób. Mianowicie próbował spać tak jak „normalni” ludzie, tzn. na leżąco. Sam zawsze musiał spać na siedząco, z głową położoną na kolanach. W pozycji horyzontalnej jego głowa była za ciężka i za bardzo obciążała szyję, co mogło doprowadzić do uszkodzenia kręgosłupa szyjnego lub do uduszenia. Według zapisu sekcyjnego przyczyną zgonu miała być właśnie asfiksja.

Tutaj koniec biografii, a czas na kwestie medyczne. Na przestrzeni lat powstało wiele teorii, które miały tłumaczyć stan Merricka. On sam był głęboko przekonany, że jego wygląd jest pokłosiem tego, że matka została przestraszona przez cyrkowego słonia i się „zapatrzyła”. Był to dość powszechny sposób myślenia w ówczesnych czasach, który zresztą w niektórych środowiskach kwitnie po dziś dzień. Nauka proponuje oczywiście inne wyjaśnienia. Wśród nich dwie najważniejsze jednostki chorobowe to nerwiakowłókniakowatoś typu 1 (choroba von Recklinghausena) oraz zespół Proteusza. Ta pierwsza spowodowana jest mutacją w genie NF1, która skutkuje przede wszystkim powstawaniem plam skórnych typu kawy z mlekiem (cafe-au-lait), nerwiakowłókniaków skóry, nerwiaków splotowatych oraz zniekształceń układu kostnego. Z kryteriami rozpoznania nerwiakowłókniakowatości możecie zapoznać się poniżej.

kryteria neurofibromatoza 1

Źródło: Zespół von Recklinghausena (Neurofibromatoza typu 1) – najczęstszy uwarunkowany genetycznie zespół prowadzący do powstawania mięsaków tkanek miękkich. M. Sałamacha, H. Koseła, S. Falkowski, B. Cybulska-Stopa, Z. I. Nowecki, P. Rutkowski. Nowotwory. Journal of oncology. 2011;61(1):1-108

Może nie zdajecie sobie z tego sprawy, ale jest to jedna z najczęstszych chorób genetycznych człowieka. Dziedziczy się autosomalnie dominująco, ale cechuje ją zmienna ekspresywność. Oznacza to, że u jednej osoby mogą pojawić się tylko niewielkie plamki typu cafe-au-lait, podczas gdy inna osoba z tą samą mutacją genową może rozwinąć pełnoobjawowy zespół objawów z ogromnymi deformacjami ciała spowodowanymi obecnością nerwiakowłókniaków. Obecnie badacze skłaniają się jednak ku twierdzeniu, że Merrick chorował raczej na zespół Proteusza. Nazwa schorzenia pochodzi od greckiego morskiego bożka, Proteusza, który potrafił zmieniać swój kształt. Przyczyna zaś leży mozaikowej aktywującej mutacji w genie AKT1. Brzmi skomplikowanie? Już wyjaśniam. Po połączeniu normalnej komórki jajowej z całkowicie normalnym plemnikiem, powstaje zygota, która następnie zaczyna się intensywnie dzielić. Na tym etapie, w jednej z powstałych komórek dochodzi do powstania wspomnianej mutacji. Ta komórka, podobnie jak pozostałe, nie obarczone mutacją, dalej się dzieli. W rezultacie część komórek jest „zdrowych”, a część z mutacją, więc rozwijający się organizm staje się mozaiką. Po urodzeniu wygląd dziecka i wszystkie jego parametry życiowe są prawidłowe. Jednakże, po jakimś czasie (miesiące, lata) mutacja daje o sobie znać. Nadmierna aktywność białka AKT1 skutkuje zwiększoną częstością podziałów komórkowych i rozwinięcia charakterystycznych objawów choroby. Zmiany rozwijają się jednak tylko w tych obszarach, gdzie znajdują się komórki potomne do tej, w której doszło do mutacji. Wynikiem tego jest mozaikowa dystrybucja zmian chorobowych – np. jedna ręka jest zdeformowana, a druga całkowicie prawidłowa.

julie_sapp4

Patogenezea zespołu Proteusza

Należą do nich objawy skórne, tj. niezwykłe znamiona wywodzące się z tkanki łącznej typu cerebriform nevus (tzn. „mózgopodobne”) oraz znamiona naskórkowe. Mogą one osiągać bardzo duże rozmiary. Zaburzona jest też struktura tkanki tłuszczowej – może być jej lokalnie „za dużo” (tłuszczaki, depozyty tłuszczowe) albo za mało (lipohypoplasia).

IDOJ-6-348-g003

Znamię typu „cerebriform”. CC BY-NC-SA 3.0 Lal NR, Bandyopadhyay D, Sarkar AK. Unilateral hypertrophic skin lesions, hemimegalencephaly, and meningioma: The many faces of Proteus syndrome. Indian Dermatology Online Journal. 2015;6(5):348-351.

Dochodzi też do asymetrycznego rozrostu jednej połowy ciała lub konkretnych kończyn. Spowodowane jest to przede wszystkim przyspieszonym wzrostem kości długich, jednak ich warstwa korowa jest cienka, a otaczające kość tkanki miękkie zanikają. Nadaje to kończynom charakterystyczny wygląd. Hiperostoza, czyli nadmierny rozrost tkanki doprowadza do deformacji czaszki, a jeśli obejmie kanał słuchowy zewnętrzny – do niedosłuchu. Dość charakterystyczne jest występowanie niektórych typów nowotworów, np. jajnika (torbielakogruczolak) czy ślinianki przyusznej (gruczolak jednopostaciowy). Wszystkie wymienione wcześniej zmiany oczywiście obniżają jakość życia, ale nie niosą ze sobą bezpośredniego zagrożenia. Tym, co naprawdę zagraża pacjentom z zespołem Proteusza jest zakrzepica żylna. Powstaje ona na podłożu malformacji naczyniowych (tzn. wrodzonego nieprawidłowego ich rozwoju) i wiąże się z ryzykiem nagłej śmierci w mechanizmie zatorowości płucnej. Dodatkowym czynnikiem, który zwiększa ryzyko zakrzepicy u tych chorych, jest fakt, że przez deformacje mają często ograniczoną ruchomość.

JMedLife-07-563-g003

Asymetryczne kończyny u 4 letniego chłopca z z. Proteusza. CC BY 3.0 Popescu M, Burnei G, Draghici L, Draghici I. Proteus Syndrome: a difficult diagnosis and management plan. Journal of Medicine and Life. 2014;7(4):563-566.

Dotychczas leczenie zespołu Proteusza było jedynie objawowe i polegało na chirurgicznym oraz ortopedycznym zaopatrywaniu powstających zniekształceń. U niektórych pacjentów stosuje się też profilaktykę przeciwkrzepliwą. Jednak pod koniec poprzedniego roku rozpoczęła się rekrutacja pacjentów do badania klinicznego leku, który miałby wpływać na przyczynę choroby, czyli nadaktywność białka AKT1. Takim lekiem ma być ARQ 092, bezpośredni inhibitor AKT1. Wcześniej badacze osiągnęli obiecujące wyniki stosując ów inhibitor na liniach komórkowych pochodzących od chorych z zespołem Proteusza.

Zakończeniem tego wpisu niech będzie wiersz, którym zwykł kończyć swoje listy Joseph Merrick:

‚Tis true my form is something odd,
But blaming me is blaming God;
Could I create myself anew
I would not fail in pleasing you.

If I could reach from pole to pole
Or grasp the ocean with a span,
I would be measured by the soul;
The mind’s the standard of the man.

Zajrzyjcie też na fanpejdża Zebry w galopie.

Referencje:

Proteus syndrome review: molecular, clinical, and pathologic features. Cohen, M Michael (2014) Clinical genetics vol. 85 (2) p. 111-9

A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus syndrome. Lindhurst, Marjorie J;  Sapp, Julie C;  Teer, Jamie K;  Johnston, Jennifer J;  Finn, Erin M et al. (2011) The New England journal of medicine vol. 365 (7) p. 611-9

Repression of AKT signaling by ARQ 092 in cells and tissues from patients with Proteus syndrome. Lindhurst, Marjorie J;  Yourick, Miranda R;  Yu, Yi;  Savage, Ronald E;  Ferrari, Dora et al. (2015) Scientific reports vol. 5 p. 17162

Unilateral hypertrophic skin lesions, hemimegalencephaly, and meningioma: The many faces of Proteus syndrome. Lal, Niharika R;  Bandyopadhyay, Debabrata;  Sarkar, Asim K
Indian dermatology online journal vol. 6 (5) p. 348-51

Joseph Merrick. (2016, March 19). In Wikipedia, The Free Encyclopedia. Retrieved 22:24, April 3, 2016, from https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Joseph_Merrick&oldid=710936219