Nowotwór rozpuszczający kości, Mojry i gen długowieczności.

Złośliwy czy łagodny?

Złośliwy czy łagodny – to podstawowe pytanie, które zadają sobie ludzie, u których podejrzewa się chorobę nowotworową. Tymczasem, niektóre nowotwory złośliwe są prawie zupełnie niegroźne, a z drugiej strony istnieją łagodne guzy, które mogą powodować poważne objawy, a wręcz zagrażać życiu. O tym, czy dany guz określimy mianem złośliwego lub łagodnego, decyduje bowiem przede wszystkim jego obraz mikroskopowy (tj. histopatologiczny) i zdolność do dawania przerzutów, a niekoniecznie rzeczywisty przebieg kliniczny. Na przykład rak podstawnokomórkowy skóry, który jest najczęstszym rakiem u rasy kaukaskiej, mimo że klasyfikowany jako nowotwór złośliwy, to rośnie powoli, bardzo rzadko przerzutuje i jego leczenie nie stanowi zwykle większego problemu. Z kolei niektóre łagodne nowotwory przysparzają niejednokrotnie wielu poważnych kłopotów, np. gruczolaki przysadki mogą powodować zaburzenia widzenia poprzez ucisk na skrzyżowanie wzrokowe i dodatkowo wydzielają w nadmiarze hormony, np. hormon wzrostu co doprowadza do akromegalii. Chciałbym Wam dzisiaj przedstawić inny łagodny nowotwór, który może być groźniejszy niż niejeden rak – produkuje bowiem hormon „rozpuszczający” kości i na domiar złego jest niezwykle trudny do zdiagnozowania. Ów guz będzie też pretekstem do opowiedzenia o greckich boginiach losu, starzeniu i przewlekłej chorobie nerek.

Nowotwór rozpuszczający kości

Mezenchymalny nowotwór fosfaturyczny (phosphaturic mesenchymal tumor, PMT) – bo taką niezbyt atrakcyjnie brzmiącą nazwę ma nasz dzisiejszy bohater – to guz niezwykle rzadki. Może się pojawić w zasadzie w każdym miejscu na ciele, jednak najczęściej lokalizuje się w kończynach dolnych (40-50% przypadków). Praktycznie wszystkie opisane PMT były łagodne, jedynie w kilku z nich doszło do transformacji złośliwej. Pomimo swojej łagodnej histologicznie natury PMT potrafi solidnie dokuczyć. Pacjenci cierpią z powodu uporczywych objawów, z których najczęstsze to uogólniona słabość, bóle mięśni i kości, a także częste złamania patologiczne (tzn. takie, które powstają w wyniku nawet drobnego urazu). Skąd taki obraz kliniczny? Winowajcą jest wydzielany przez PMT hormon FGF23. Bierze on udział w regulacji gospodarki fosforanowej ustroju – jest tzw. fosfatoniną, tzn. czynnikiem zwiększającym wydalanie fosforanów z moczem. W warunkach fizjologii FGF23 wydzielany jest przez kości, płynie do nerek i tam hamuje zwrotne wchłanianie fosforanów. W efekcie więcej ich wydalamy z moczem. FGF23 zmniejsza także produkcję aktywnej formy witaminy D przez nerki (hamuje alfa-1 hydroksylazę) i wydzielanie parathormonu przez przytarczyce. Z kolei witamina D i parathormon pobudzają produkcję FGF23. To wszystko tworzy razem pętlę sprzężenia zwrotnego ujemnego i zapewnia odpowiednią gospodarkę fosforanową. Jednak PMT produkuje FGF23 bez żadnego umiaru – efektem jest hiperfosfaturia (czyli nadmierne wydalanie fosforanów z moczem) oraz niedobór aktywnej witaminy D, która jest odpowiedzialna za prawidłowe wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego oraz mineralizację kości. Efektem jest „rozpuszczenie” kości, tj. zmniejszenie ich gęstości mineralnej (osteopenia), skutkujące złamaniami patologicznymi. W najcięższych przypadkach niezdiagnozowany pacjent może wylądować na wózku inwalidzkim. Wyżej wymienione zaburzenia nazywamy onkogeniczną osteomalacją. Osteomalacja nie jest pojęciem tożsamym z osteoporozą – w tej ostatniej dochodzi do utraty masy kostnej, ale tracone są zarówno składniki organiczne (kolagen), jak i mineralne. W efekcie kość staje się porowata i krucha. W osteomalacji kość traci wyłącznie substancje mineralne, dlatego mięknie.

fgf23

Według literatury średni czas od wystąpienia pierwszych objawów choroby do postawienia diagnozy wynosi od 2,5 do 7,5 roku! Przyczyn takiego stanu rzeczy jest kilka. Po pierwsze PMT są często małe, więc pacjenci i lekarze mogą nie zwrócić na nie uwagi. Po drugie bóle kostne i mięśniowe to strasznie niespecyficzny objaw, który może towarzyszyć setkom rozmaitych chorób, np. fibromialgii czy zapalnym chorobom stawów. W końcu, nawet już wycięty guz może być trudny do właściwego rozpoznania histopatologicznego, ponieważ może do złudzenia przypominać inne nowotwory. Na szczęście, jeśli już uda się lekarzom zdiagnozować tę medyczną zebrę, to po usunięciu guza objawy z reguły w całości ustępują. Inne nowotwory, które czasami mogą być przyczyną onkogenicznej osteomalacji wywołanej utratą fosforanów to m.in. rak piersi, rak prostaty, szpiczak mnogi czy przewlekła białaczka limfatyczna.

pmt1

Najczęstszym histologicznym wariantem PMT jest mieszany łącznotkankowy, utworzony z niezróżnicowanych wrzecionowatych komórek, które leżą w bogato unaczynionym podścielisku (naczynia guza zaznaczone na zdjęciu A czarnymi strzałkami). Mogą być obecne komórki olbrzymie przypominające osteoklasty (zdjęcie B, białe strzałki). Na zdjęciu C widoczna chrząstka. CC BY-NC-SA 3.0 Hu F-K, Yuan F, Jiang C-Y, et al. Tumor-induced osteomalacia with elevated fibroblast growth factor 23: a case of phosphaturic mesenchymal tumor mixed with connective tissue variants and review of the literature. Chinese Journal of Cancer. 2011;30(11):794-804.

Klotho, która przędzie nić życia

Jeanne Calment, która jest oficjalną rekordzistką długości życia (122 lata i 164 dni), jako swoją receptę na długowieczność przedstawiała uśmiech i optymizm, wypijała codziennie kieliszek wina, a do 117 roku życia paliła tytoń.Szacuje się, że tak naprawdę największy wpływ na długość naszego życia mają geny – około 40%, a czynniki środowiskowe (styl i warunki życia) oraz zwykłe szczęście – po 30%. Wśród genów, których niektóre warianty są związane z długowiecznością wymienia się geny naprawy DNA, geny kodujące białka zmiatające wolne rodniki tlenowe, niektóre geny mitochondrialne i geny związane z gospodarką cholesterolową. Jeden z genów, które ma prawdopodobnie kluczowe znaczenie dla długości życia, koduje białko silnie powiązane z FGF23 produkowanym przez fosfaturyczny nowotwór mezenchymalny…

Wspomniałem na początku, że będzie mowa o Mojrach. Otóż FGF23 do prawidłowego działania wymaga oczywiście receptora. Jest nim białko FGFR, które jednak potrzebuje pomocnika w postaci białka nazwanego imieniem jednej z Mojr – a mianowicie Klotho. Dla nieobeznanych z grecką mitologią – Mojry to trzy boginie ludzkiego losu: Kloto (plecie nić ludzkiego żywota), Lachesis (mierzy tę nić) i Atropos („nieodwracalna” – przecina).

fates.gif

Mojry z filmu animowanego Herkules (1997) Walt Disney Pictures

Białko Klotho występuje w dwóch formach: związanej z błoną komórkową (która służy jako koreceptor dla FGF23 w nerkach) oraz wolnej, która pływa sobie we krwi. Ta druga forma pobudza mechanizmy przeciwdziałające stresowi oksydacyjnemu ustroju. Hamuje też efekty czynników wzrostu, np. TGF-beta, który jest odpowiedzialny m.in. za zwiększenie zdolności do nowotworów do przerzutowania. Zmniejsza działanie białka IGF-1, którego względnie niskie poziomy w porównaniu do reszty populacji stwierdzono u potomstwa osób długowiecznych. Jest to o tyle ciekawe, że hormon wzrostu, który w przeciwieństwie do Klotho zwiększa ekspresję IGF-1, jest używany przez niektóre Hollywoodzkie gwiazdy jako „hormon młodości”. I faktycznie, na krótką metę hormon wzrostu poprawia samopoczucie, zmniejsza ilość tkanki tłuszczowej i generalnie wszystko jest pięknie. Jednak dłuższe stosowanie może wywoływać poważne objawy niepożądane, a nawet zwiększać ryzyko nowotworzenia. Na dodatek nic nie wskazuje na to, żeby jego podawanie miało wydłużać życie.

Wracając do meritum: badania przeprowadzone na myszach, które pozbawiono genu Klotho pokazały, że myszki te prezentują objawy podobne do przedwczesnego starzenia (osteopenia; rozedma płuc; atrofia gonad, grasicy, mięśni, skóry i jelit), co wynika m.in. ze zwiększenia stresu oksydacyjnego i uszkodzenia śródbłonka naczyń przez nadmiar fosforanów. Z kolei zwierzęta z nadmierną ekspresją Klotho żyją dłużej niż przeciętne myszki.

Ok – to były zwierzęta – ale jak to wygląda u ludzi? Przykładem choroby z towarzyszącym niedoborem Klotho jest przewlekła choroba nerek, nazywana czasem epidemią XXI wieku. Szacuje się, że w Polsce może chorować na nią nawet 4,5 miliona (!) osób. W jej przebiegu zmniejsza się zdolność do wydalania fosforanów z moczem – w efekcie nerka chcąc dać z siebie wszystko, produkuje więcej FGF23. Ów hormon faktycznie trochę zwiększa wydalanie fosforanów z moczem, ale przy okazji obniża produkcję witaminy D. Ona z kolei w normalnych warunkach zwiększa ilość białka Klotho. Mamy więc trochę patową sytuację: wydzielany w nadmiarze FGF23 pośrednio zmniejsza ilość własnego receptora, więc mimo że FGF23 jest we krwi dużo, to nie może prawidłowo działać. Dalej gromadzą się fosforany, a białka Klotho coraz mniej… Większość pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie umiera z powodu niewydolności nerek. Przyczyną ich zgonów są najczęściej choroby, których ryzyko wzrasta na starość: choroby sercowo-naczyniowe, nowotwory czy infekcje. Tacy chorzy mają objawy przedwczesnego starzenia: zanik gonad, osteopenię, zwapnienia tkanek miękkich czy zaburzenia poznawcze. Spadek poziomu białka Klotho ma prawdopodobnie ogromny wpływ na powstawanie tych objawów.

Poziomy białka Klotho zbadano także u osób zdrowych, zamieszkujących słoneczną Toskanię (badanie InCHIANTI). Okazało się, że osoby z niskimi poziomami Klotho miały zdecydowanie większe ryzyko zgonu niż badani z wyższymi poziomami tego białka.

klotho

Działanie białka Klotho. Zmodyfikowano: Manolis AS. Klotho, Spinning the Thread of Life: an Anti-Ageing Gene. Hospital Chronicles 2012, 7(3): 129-132

Lek na starzenie się?

Czy zatem Klotho może zostać użyte jako „lek na starzenie się”? Jest to bardzo kuszące, jednak nie wydaje mi się, żeby miało to zostać wprowadzone do użytku (a już na pewno nie w najbliższej przyszłości) celem wydłużenia życia. Trwają jednak zaawansowane badania nad skonstruowaniem substancji, która będzie zwiększać ekspresję Klotho u pacjentów z chorobą Alzheimera. Wykazano bowiem, że w mysim modelu tej choroby osobniki z wysoką ekspresją Klotho żyją dłużej, mają lepszą pamięć przestrzenną i łatwiej się uczą. Jeśli jednak chcecie w prosty sposób wpłynąć na zwiększenie w swoim organizmie ilości białka Klotho polecam metodę: MŻ, czyli stare dobre „mniej żreć”. Ujmę to w bardziej naukowy sposób: restrykcja kaloryczna jest udowodnionym czynnikiem przedłużającym życie, a jakiś czas temu odkryto, że ten efekt może być związany z wpływem na ekspresję Klotho. Podobnie działa resweratrol, naturalny polifenol obecny w winie. Oczywiście nie przesadzajcie ze zbyt restrykcyjną dietą, ani ze zbyt dużą ilością wina!

Mam nadzieję, że podobał Wam się ten wpis, mimo że nieco różnił się od tego, co zwykle prezentują Zebry w galopie.Zapraszam na ich fejsbuka i życzę Wam wysokich poziomów Klotho 😉

Literatura:

The phosphaturic mesenchymal tumor: why is definitive diagnosis and curative surgery often delayed? Ledford, Cameron K;  Zelenski, Nicole A;  Cardona, Diana M;  Brigman, Brian E;  Eward, William C (2013) Clinical orthopaedics and related research vol. 471 (11) p. 3618-25

[Oncogenic osteomalacia and its symptoms: hypophosphatemia, bone pain and pathological fractures]. Kaniuka-Jakubowska, Sonia;  Biernat, Wojciech;  Sworczak, Krzysztof (2012) Postȩpy higieny i medycyny doświadczalnej (Online) vol. 66 p. 554-67

Klotho and the aging process. Kuro-o, Makoto (2011) The Korean journal of internal medicine vol. 26 (2) p. 113-22

Development of Klotho enhancers as novel therapeutics for Alzheimer’s disease Abraham, Carmela R.;  Chen, Ci-Di;  King, Gwendalyn D. (2010) Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association vol. 6 (4) p. S591

Reklamy

3 thoughts on “Nowotwór rozpuszczający kości, Mojry i gen długowieczności.

    • Michał Kunc pisze:

      Ha! Jeśli dobrze zrozumiałem, co masz na myśli to bardzo dobre pytanie! Nie napisałem o tym w poście, ale faktycznie, w przypadku guzów wywołujących onkogeniczną osteomalację i nie mogą być zlokalizowane lub usunięte, należy stosować suplementację fosforanów i witaminy D w formie aktywnej (np. alfakalcydiol, kalcytriol). Podobnie zresztą postępuje się w przewlekłej chorobie nerek – z racji tego, że jest zmniejszona jej produkcja, również należy suplementować witaminę już aktywną. Jeśli podalibyśmy „zwykłą” witaminę D3 (cholekalcyferol), to nic by to nie dało, bo i tak tej nerkowej aktywacji by nie było, a bez niej witamina nie działa. Chyba, że miałeś na myśli coś innego w swoim pytaniu, to proszę daj znać, a postaram się odpowiedzieć.

      Lubię to

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Wyloguj / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Wyloguj / Zmień )

Facebook photo

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Wyloguj / Zmień )

Google+ photo

Komentujesz korzystając z konta Google+. Wyloguj / Zmień )

Connecting to %s