Trup w szafie dr. House’a

Jestem wielkim fanem dr. House’a i serial był po części inspiracją do stworzenia bloga o medycznych zebrach. Przypadki wybierane do serialu i decyzje głównego bohatera bywały przegięte, ale wiadomo, że nie można traktować serialu jako medycznej wyroczni i trudno wymagać od serialu, żeby przedstawiane w nim choroby i objawy były w 100% zgodne z rzeczywistością. Mimo to nie brakowało głosów krytyki, jak Pana dr. Stefana Karczmarewicza – on nie zostawia na serialu suchej nitki. Na swoim blogu pisał nawet:

O tego typu przypadkach [rzadkie choroby] myśli się na końcu diagnostyki, a nie na początku, kiedy to poszukuje się najbardziej prawdopodobnych dla danego pacjenta chorób. Dr House myśli o nich na początku. Poza tym – z definicji – kazuistyka polega na tym, że większość lekarzy, przez całe swoje zawodowe życie nie zobaczy takiego przypadku. Dr House przez osiem lat miał taki co chwilę. To jednak jest już słabość mentalna scenarzystów, a nie samego bohatera serialu.

http://lekarski.blog.polityka.pl/2012/05/26/house-ani-dobry-lekarz-ani-namiastka-holmesa-czyli-%E2%80%93-o-pryncypiach-diagnostyki/

Tak jak pisałem dawno temu w pierwszej notce, najzupełniej zgadzam się z pierwszym zdaniem. Ale krytykowanie scenarzystów za to, że bohater serialu (najlepszy diagnosta w kraju) dostaje najtrudniejsze przypadki, to już chyba nieco przesada. To, że w 25 tysięcznym Sandomierzu co tydzień dochodzi do morderstwa, nie dziwi przecież fanów „Ojca Mateusza” ;-P

Jest jednak taki odcinek, w którym scenarzyści popłynęli naprawdę na rubieże fantazji. Potraktujmy to jednak jedynie jako pretekst do poznania nowej choroby.

Odcinek, o którym mowa to „All in” (s02e17). Pacjentem jest mały chłopiec, którego pierwszy objaw to krwawienie z odbytu, które pojawiło się podczas szkolnej wycieczki. Nie wiedzieć czemu House od razu wpada na pomysł, że chłopiec ma zagadkową chorobę, z powodu której dwanaście lat wcześniej zmarła jego pacjentka Ester Doyle. Z powodu krwawienia House zleca kolonoskopię, która nie wykazuje żadnych zmian. Dlatego też ekipa bagatelizuje jego podejrzenia; Chase uważa, że to zwykłe zakażenie wirusowe. Niestety okazuje się, że mocz chłopca zmienił kolor na brązowy, wskazując na niewydolność nerek – zdecydowanie jest to poważny objaw. Stan dziecka zaczyna się pogarszać, a dr-house-572353_1280House twierdzi, że jego poprzedni pacjent z takimi objawami umarł w przeciągu 24 godzin. W badaniach obrazowych uwidoczniono masę w okolicy przysadki; w tym czasie chłopcu spadają płytki i wpada w niewydolność oddechową, co wg House’a ma wskazywać na jego rychłą śmierć. W międzyczasie Wilson (grający w pokera na charytatywnym turnieju) wymyśla nową diagnozę – choroba Kawasaki. Jednak okazuje się, że naczynia wieńcowe (które są niszczone w ch. Kawasaki) są w porządku, natomiast w prawym przedsionku znajduje się jakaś masa. W tym czasie z pokerowego turnieju wraca wkurzona Cuddy, która przejmuje przypadek i po kolei proponuje diagnozy: histiocytozę, stwardnienie guzowate i nerwiakowłókniakowatość. Koniec końców Cuddy zwraca się o pomoc do House’a, który zleca ponowną kolonoskopię, twierdząc że podczas pierwszej choroba się ukrywała. Na podstawie obrazu „fioletowych grudek” w kolonoskopii ogłasza diagnozę: choroba Erdheima-Chestera i rozpoczyna leczenie.

Choroba Erdheima-Chestera (ECD) to choroba należąca do grupy histiocytoz z komórek nie-Langerhansa. Histiocyty to inaczej makrofagi tkankowe. Są one komórkami wywodzącymi się od monocytów krążących w krwi obwodowej i różnicujących się dalej w tkankach w dwóch kierunkach: makrofagów lub komórek dendrytycznych.

 

"Dendritic cell" by Judith Behnsen, Priyanka Narang, Mike Hasenberg, Frank Gunzer, Ursula Bilitewski, Nina Klippel, Manfred Rohde, Matthias Brock, Axel A. Brakhage, Matthias Gunzer - Source: PLoS Pathogens - http://pathogens.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.ppat.0030013. Licensed under CC BY 2.5 via Commons - https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Dendritic_cell.JPG#/media/File:Dendritic_cell.JPG

Komórka dendrytyczna w akcji. „Dendritic cell” by Judith Behnsen, Priyanka Narang, Mike Hasenberg, Frank Gunzer, Ursula Bilitewski, Nina Klippel, Manfred Rohde, Matthias Brock, Axel A. Brakhage, Matthias Gunzer – Source: PLoS Pathogens – http://pathogens.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.ppat.0030013. Licensed under CC BY 2.5 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Dendritic_cell.JPG#/media/File:Dendritic_cell.JPG

Z kolei komórki dendrytyczne przechodzą jeszcze przemianę w kierunku śródnabłonkowych (czyli komórek Langerhansa, które znajdują się w naskórku, nabłonku mieszków włosowych, nabłonku błon śluzowych) lub śródmiąższowych (znajdują się w różnych tkankach) komórek dendrytycznych. Głównym zadaniem histiocytów jest fagocytoza, czyli zjadanie np. cząstek bakterii czy kompleksów antygen-przeciwciało (tym przede wszystkim zajmują się makrofagi) oraz prezentowanie antygenu, czyli alarmowanie i pobudzanie innych komórek układu odpornościowego do reakcji (to domena komórek dendrytycznych).

Histiocytozy to dziwne choroby. Zwykle traktuje się je jako zmiany nowotworowe, aczkolwiek niektóre rozrosty histiocytów wydają się być raczej nienowotworowe. Poglądy na ich patogenezę cały czas się kształtują. Podział wg Histiocyte society dzieli histiocytozy w zależności od grupy komórek, z której się wywodzą (Dendritic cell disorders, macrophage-related disorders) i wydziela też grupę o bardziej złośliwym przebiegu – malignant histiocytic disorders (np. ostra białaczka monocytowa). Choroba Erdheima-Chestera należy do grupy związanej z komórkami dendrytycznymi i w sumie też nie wiadomo czy to nowotwór czy zmiana reaktywna (niekontrolowana odpowiedź np. na czynnik infekcyjny). Dane na ten temat są sprzeczne. Od strony patofizjologicznej wiadomo, że chorobie towarzyszą podwyższone poziomy niektórych cytokin (które po części wywołują objawy): interferonu alfa (tu mamy trochę paradoksów, bo nie dość że same komórki obecne w zmianach chorobowych go nie produkują, więc trudno powiedzieć skąd się bierze, to jeszcze na dodatek jest on stosowany jako lek w ECD), IL-12, MCP1 (monocyte chemotactic protein-1, CCL2), a obniżone poziomy IL-4 i IL-7. Wewnątrz zmian produkowane są duże ilości interferonu gamma, co prawdopodobnie jest związane z silną odpowiedzią typu Th1.

Chorują pacjenci głównie w wieku 60- 80 lat, ale sporadycznie choroba może zdarzyć się nawet u dzieci (jak w przypadku z House’a). Jakie są objawy tej tajemniczej i rzadkiej choroby? Oprócz objawów ogólnych, takich jak gorączka, zmęczenie i nocne poty (ta triada powinna zawsze budzić złe skojarzenia) 50% pacjentów odczuwa bóle kostne, ale aż 96% ma zajęty układ szkieletowy – wydaje się to najbardziej charakterystyczną cechą ECD.

Z powodu zajęcia struktur wewnątrzczaszkowych może dojść do uszkodzenia przysadki i jej niewydolności, a także do zajęcia podwzgórza lub połączeń między podwzgórzem i przysadką, co spowoduje moczówkę prostą (bardzo ważne! moczówka ogólnie jest bardzo częstym objawem różnych histiocytoz). Występują też rozmaite objawy neurologiczne. Ponadto możliwe jest zajęcie oczodołu, przez co dochodzi do wytrzeszczu oka. Notowano też objawy sercowo-naczyniowe, wynikające z zajęcia osierdzia, ucisku na aortę („coated aorta„) czy z powstania masy w prawym przedsionku. Może dojść do zajęcia płuc w postaci choroby śródmiąższowej lub do wysięku w opłucnej. „Hairy kidney” to z kolei objaw nacieku okołonerkowego.

Nieregularne pasma wzdłuz tylnej części nacieku okołonerkowego powodują wrażenie "włochatej nerki". Pan et al. BMC Gastroenterology 2011 11:77

Nieregularne pasma wzdłuz tylnej części nacieku okołonerkowego powodują wrażenie „włochatej nerki”. CC-BY 2.0 Pan et al. BMC Gastroenterology 2011 11:77 http://www.biomedcentral.com/1471-230X/11/77

Jak najłatwiej zdiagnozować ECD? Kryteria rozpoznania są proste i następujące:

– kryteria radiologiczne:

  • obustronne, symetryczne zmiany osteosklerotyczne w między w dystalnych częściach kości długich (obszar diametaphysis)
  • symetryczny i nienaturalnie silny wychwyt znacznika 99mTc w dystalnych częściach kości długich
A. RTG stawów kolanowych: obustronne zmiany osteosklerotyczne w kościach udowych i piszczelowych. B. Scyntygrafia kości 99mTc: zwiększony wychwyt znacznika w okolicy stawu kolanowego w kościach udowych i piszczelowych. C. Rekonstrukcja obrazu TK: rozlane, nieregularne zmiany lityczno-sklerotyczne wewnątrzszpikowe. D. Rekonstrukcja obrazu PET: follow up 4,5 roku po diagnozie ECD. Obustronny, symetryczny nienormalnie zwiększony wewnątrzszpikowy wychwyt fluorodeoksyglukozy Mazor RD, Manevich-Mazor M, Shoenfeld Y. Erdheim-Chester Disease: a comprehensive review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8:137. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849848/

A. RTG stawów kolanowych: obustronne zmiany osteosklerotyczne w kościach udowych i piszczelowych. B. Scyntygrafia kości 99mTc: zwiększony wychwyt znacznika w okolicy stawu kolanowego w kościach udowych i piszczelowych. C. Rekonstrukcja obrazu TK: rozlane, nieregularne zmiany lityczno-sklerotyczne wewnątrzszpikowe. D. Rekonstrukcja obrazu PET: follow up 4,5 roku po diagnozie ECD. Obustronny, symetryczny nienormalnie zwiększony wewnątrzszpikowy wychwyt fluorodeoksyglukozy. CC-BY 2.0
Mazor RD, Manevich-Mazor M, Shoenfeld Y. Erdheim-Chester Disease: a comprehensive review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8:137. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849848/

– kryteria histologiczne: CD68(+), CD1a(−), S-100(− / niska ekspresja) i brak ziarnistości Birbecka (jeśli wziąć wszystkie te cechy na odwrót, to wyjdzie z tego histiocytoza z komórek Langerhansa – czyli po prostu należy ją wykluczyć, żeby zdiagnozować ECD). Charakterystyczne w obrazie mikroskopowym są histiocyty piankowate (foamy histiocytes, schematycznie pokazane na rycinie na samym końcu posta)

Na pierwszy rzut oka widać, że objawy z serialu tylko częściowo zgadzają się z faktycznie występującymi objawami choroby. Pasuje jak najbardziej masa w okolicy przysadki oraz masa w prawym przedsionku. Zajęcie przewodu pokarmowego w ECD jest raczej anegdotyczne, nie mówiąc już o dziwnych fioletowych grudkach w kolonoskopii, które scenarzyści wytrzasnęli naprawdę nie wiem skąd. House, który cały czas upierał się ślepo przy ECD nie zrobił nawet prostego RTG kości. Przede wszystkim jednak ECD nie zabija w przeciągu jednego dnia – jest to choroba przewlekła, w zasadzie trudno mówić o wyleczeniu, ale odpowiednia terapia przedłuża życie. Znalazłem co prawda przypadek, w którym choroba niestety bardzo szybko doprowadziła do śmierci pacjenta, jednak szybko oznacza tu 3 miesiące, a nie 24 godziny.

Z ECD związana jest nowa ciekawa opcja terapeutyczna. W około 50% przypadków ECD występuje mutacja BRAF V600E – podobnie jak w niektórych przypadkach czerniaka (a także w histiocytozie z kom. Langerhansa). Autorzy artykułu opublikowanego w czerwcu poprzedniego roku, podali hipotezę, że jest to kluczowa mutacja w patogenezie choroby ECD, zachodząca na etapie monocyta/prekursorowego makrofaga. Doprowadza ona do rozregulowania ścieżek sygnałowych i przez to do zwiększenia ekspresji białka p16Ink4a (które hamuje cykl komórkowy). W wyniku tego dochodzi do zjawiska starzenia indukowanego onkogenem (OIS, oncogen induced senescence) i nieodwracalnego zahamowania podziałów komórkowych. Dodatkowo dochodzi do aktywacji prozapalnego transkryptomu i produkcji cytokin i chemokin. Ta cytokinowa zapalna zupa przyciąga nowe komórki do ognisk choroby. Leki blokujące cytokiny hamują to zapalne środowisko, jednak terapia inhibitorami BRAF V600E może wpływać na samą przyczynę choroby. Wemurafenib, inhibitor kinazy BRAF jest więc nowym lekiem testowanym w ECD. Zresztą wszystko to na rycinie poniżej.

Zjawisko OIS w patogenezie choroby Erdheima-Chestera. Cavalli G, Biavasco R, Borgiani B, Dagna L. Oncogene-Induced Senescence as a New Mechanism of Disease: The Paradigm of Erdheim–Chester Disease. Frontiers in Immunology. 2014;5:281. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056107/

Zjawisko OIS w patogenezie choroby Erdheima-Chestera, rola mutacji BRAFV600E i cytokin. Widoczne piankowate histiocyty. CC-BY 3.0 Cavalli G, Biavasco R, Borgiani B, Dagna L. Oncogene-Induced Senescence as a New Mechanism of Disease: The Paradigm of Erdheim–Chester Disease. Frontiers in Immunology. 2014;5:281. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056107/

 

Podsumowując: scenarzyści trochę nazmyślali, ale odcinek i tak fajny, a choroba faktycznie zagadkowa i jak najbardziej warta poznania. Nie pozostaje nic innego jak usiąść przed komputerem/telewizorem i włączyć House’a, do czego zapraszam.

Referencje:
Mazor RD, Manevich-Mazor M, Shoenfeld Y. Erdheim-Chester Disease: a comprehensive review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8:137. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849848/

Cavalli G, Biavasco R, Borgiani B, Dagna L. Oncogene-Induced Senescence as a New Mechanism of Disease: The Paradigm of Erdheim–Chester Disease. Frontiers in Immunology. 2014;5:281. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056107/

Sapierzyński R, Sapierzyńska E. Neoplasms of the skin and subcutaneous tissue in dogs and cats. Histiocytic tumors and histiocyte-like cells tumors. Życie Wet. 2005, 80: 339-345. http://www.vetpol.org.pl/www_old/ZW2005/2005_06_Nowotowry_histiocytarne.pdf

http://www.uptodate.com/contents/erdheim-chester-disease

Reklamy