Czy łagodne nowotwory mogą przerzutować?

Szara strefa

Chciałoby się, żeby w medycynie wszystko było czarne albo białe, więc nowotwory zasadniczo dzielimy na dwie grupy: łagodne i złośliwe. Pomiędzy nimi znajduje się jednak pewna szara strefa zmian, które wymykają się oczywistej klasyfikacji. W podręcznikach patologii jako dwie najważniejsze różnice pomiędzy nowotworami złośliwymi a łagodnymi wymienia się zdolność do przerzutowania i naciekania podścieliska. I tutaj pojawia się problem. Istnieją bowiem nowotwory tzw. miejscowo złośliwe, które w obrazie mikroskopowym wykazują cechy złośliwości i naciekają, ale bardzo rzadko dają przerzuty (tutaj przykładem jest najczęstszy rak występujący u przedstawicieli rasy kaukaskiej, czyli rak podstawnokomórkowy skóry) lub są histologicznie łagodne, ale często nawracają (np. gruczolak wielopostaciowy ślinianek). Takie nowotwory nie są niczym wyjątkowym w praktyce klinicznej. Natomiast zjawiskiem zupełnie niezwykłym jest łagodny nowotwór dający przerzuty.

Mięśniaki macicy

Co ciekawe, nowotworem, który może się w ten sposób zachowywać, jest najczęstszy guz łagodny u kobiet, a mianowicie mięśniak macicy. W zależności od wieku aż 25 do 80% kobiet ma w swojej macicy mięśniaka. Wywodzi się on z mięśni gładkich i w obrazie mikroskopowym z reguły wygląda całkowicie niegroźnie, tzn. jego komórki przypominają normalne, nienowotworowe komórki mięśniowe. W większości przypadków mięśniaki nie sprawiają kłopotu, a diagnoza stawiana jest podczas rutynowego badania USG. Niestety u części kobiet mięśniak może powodować objawy takie jak: krwawienie z dróg rodnych, bóle brzucha, czy trudności z utrzymaniem ciąży. Niekiedy mięśniaki mogą mieć bardzo duże rozmiary (wtedy można je wyczuć przez powłoki brzuszne) i uciskać sąsiednie narządy. Gdy mamy do czynienia z objawowym mięśniakiem, włączane jest leczenie, które zasadniczo może polegać na hormonoterapii lub chirurgicznym usunięciu mięśniaka, czy ewentualnie całej macicy. Tyle tytułem wstępu – teraz należy odpowiedzieć na pytanie, czy takie guzy naprawdę mogą przerzutować?

Benign metastasizing leiomyoma

Odpowiedź brzmi – prawdopodobnie tak. Jest to szalenie rzadka sytuacja, ale faktycznie może się zdarzyć. W 1939 r. niejaki dr Steiner po raz pierwszy opisał przypadek 36-letniej kobiety z mięśniakami macicy, która zmarła z powodu serca płucnego (tzn. niewydolności serca spowodowanej chorobą płuc) wynikającego z zajęcia tkanki płucnej przez mnogie przerzuty makroskopowo i histologicznie łagodnego nowotworu. Lekarz ten jako pierwszy zaproponował, że taki obraz może odpowiadać przerzutom mięśniaka macicy. Od tamtej pory zanotowano wiele podobnych przypadków, które obecnie nazywamy „benign metastasizing leiomyoma” (BML), czyli łagodny przerzutujący mięśniak macicy. Podobnie jak ów pierwszy opisany przypadek opisywane były praktycznie wyłącznie w płucach. Czytelnik w tym momencie pewnie zadaje sobie pytanie, dlaczego w dalszym ciągu nazywamy go „łagodnym”, a nie „złośliwym” mięśniakiem? Otóż dlatego, że owe przerzuty różnią się od tych występujących chociażby w raku jelita grubego. W obrazie mikroskopowym są one zupełnie łagodne, kiedy rosną, jedynie się rozpychają, nie naciekając przy tym sąsiednich tkanek.

blog1

Łagodny przerzutujący mięśniak macicy w obrazie TK – A) – strzałkami zaznaczone są przerzuty do płuc. B)  oznaczenie BML – oznacza przerzuty mięśniaka do przymacicz

Pacjentka opisana przez dr Steinera zmarła, ponieważ zmiany w jej płucach były bardzo liczne, co prawdopodobnie zmniejszyło powierzchnię wymiany gazowej w płucach oraz upośledziło przepływ krwi, doprowadzając do niewydolności oddechowej i niewydolności serca. Na szczęście w większości opisanych przypadków BML pacjentki mimo przerzutów nie mają poważnych objawów i z reguły są tylko obserwowane lub leczone hormonalnie, co tylko potwierdza ich łagodny charakter.

blog2

Zdjęcia preparatów mikroskopowych łagodnego przerzutującego mięśniaka macicy (BML). A. W barwieniu H&E komórki mięśniaka mają wydłużone, tzw. cygarowate jądra komórkowe i mogą układać się w układy splotowate lub wirowate. Na środku widoczna figura podziału – jedna dzieląca się właśnie komórka. B. tutaj dodatkowo widoczny jest gruczoł – odpowiada to mięśniakowi z ogniskiem endometriozy; C) barwienie na receptor estrogenowy – silny odczyn wskazuje na hormonawrażliwość zmian; D) barwienie na SMA. CC BY-NC-SA 4.0 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4993987/

Jak to się dzieje?

Zagadnieniem, które nurtuje badaczy już od dziesięcioleci jest mechanizm powstawania zmian w płucach w BML. Do tej pory zaproponowano kilka możliwości. Część badaczy proponuje, że nie są to przerzuty, ale raczej odrębny proces hormonowrażliwy proces nowotworowy wywodzący mięśni gładkich płuc. Inni twierdzą, że w przypadkach BML guz macicy nie jest mięśniakiem, a raczej wysoko zróżnicowanym mięśniakomięsakiem, czyli nowotworem złośliwym wywodzącym się z mięśni macicy, który po prostu został źle zdiagnozowany przez patologa. W mojej opinii najbardziej prawdopodobna jest inna opcja. Znakomita większość przypadków BML występuje u kobiet po chirurgicznym usunięciu mięśniaka. Nowotwory złośliwe dostają się do krwi czy chłonki poprzez naciekanie naczyń, tymczasem łagodne z reguły nie mają takiej możliwości. Komórki mięśniaka mogą dostać się w czasie zabiegu do uszkodzonych naczyń krwionośnych i wraz z krwią żylną dostać się do płuc i tam (nie)szczęśliwie zadomowić. Badania molekularne i genetyczne wykazały, że w większości przypadków komórki ze zmian płucnych i macicznych w BML reprezentują ten sam proces nowotworowy. Warto pamiętać, że czasem nawet tkanki nienowotworowe mogą przemieszczać się poza obręb swojego normalnego występowania – tak jest w przypadku endometriozy, w której komórki gruczołów endometrialnych migrują poza macicę i zaczynają rozwijać się w innych lokalizacjach, np. w jajniku.

Na koniec celem podsumowania i uspokojenia kobiet, które mają mięśniaki i boją się o ewentualne przerzuty – prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest ekstremalnie niskie, a jeśli już się pojawią, z reguły nie stwarzają zagrożenia dla życia.

Referencje:

Benign metastasizing leiomyoma: clonality, telomere length and clinicopathologic analysis. Patton K Cheng L Papavero V Blum M Yeldandi A et. al. Modern Pathology 2006 vol: 19 (1) pp: 130-140

Metastasizing Uterine Leiomyoma. Takemura G Takatsu Y Kaitani K Ono M Ando F et. al. Pathology – Research and Practice 1996 vol: 192 (6) pp: 622-629

Benign metastasizing leiomyoma in triple location: lungs, parametria and appendix. Raś R Książek M Barnaś E Skręt-Magierło J Kąziołka W et. al. Przeglad menopauzalny/Menopause review 2016 vol: 15 (2) pp: 117-21

Reklamy

Pestkami nie wyleczysz raka, ale zatruć się możesz

Miłość rodziców jest zdolna pokonać wiele życiowych problemów, w tym ciężką chorobę nowotworową dziecka. Zatroskane mamy oraz przejęci ojcowie poruszają niebo i ziemie, żeby zorganizować jak najlepsze leczenie dla chorego malucha. Organizują zbiórki pieniędzy, wyszukują najlepszych specjalistów i najnowsze badania kliniczne. Niejednokrotnie tylko dzięki ich działaniom udaje się włączyć optymalne sposoby leczenia, które mogą uratować życie ich dziecku. Czasem niestety rodzice szukają pomocy u osób, których działania mogą stać w sprzeczności z obecną wiedzą medyczną i tylko pogorszyć stan małego pacjenta.

Dokładnie tak było w przypadku pewnego 4-letniego chłopca z nowotworem mózgu o bardzo złym rokowaniu. Wyściółczak (ependymoma) to nowotwór wywodzący się z komórek wyściółki układu komorowego mózgu, które w warunkach prawidłowych uczestniczą w wymianie substancji między płynem mózgowo-rdzeniowym a tkanką nerwową. Wyściółczaki są bardzo groźne głównie z powodu swojego umiejscowienia – najczęściej lokalizują się bowiem w pobliżu linii środkowej ciała – tam neurochirurg, który ewentualnie miałby usunąć guz nie ma dostępu. W przebiegu choroby dochodzi też do zatkania odpływu płynu mózgowo-rdzeniowego z komór mózgu, co prowadzi do wzrostu ciśnienia śródczaszkowego. Z tego wynikają pierwsze objawy – bóle głowy, nudności i wymioty. Większość wyściółczaków nie przerzutuje, jednak w części przypadków, znowu z racji bliskości do układu komorowego, może dojść do rozsiewu nowotworu i to nawet poza układ nerwowy (np. do wątroby czy płuc). Wspomniany chłopiec cierpiał właśnie z powodu przerzutującego wyściółczaka.

Ependymoma_low_intermed_mag

Obraz mikroskopowy wyściółczaka. By Nephron – Own work, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=10714428

Chłopiec był poddawany leczeniu przeciwnowotworowemu wg konkretnego protokołu, który jest stosowany w wyściółczaku. Trudno dziwić się rodzicom, że w obliczu złego rokowania, o którym zostali poinformowani, szukali pomocy również poza oddziałem onkologicznym. I tak trafili na lekarza (sic!), który tytułował się specjalistą medycyny alternatywnej. Zaproponował własny sposób leczenia za pomocą „terapii witaminowej” podawanej zarówno doustnie, jak i dożylnie. Po jednym z kolejnych kursów takiego leczenia chłopiec w stanie ciężkim trafił na pediatryczny oddział intensywnej terapii. Był we wstrząsie i nie reagował na bodźce. W skali Glasgow oceniono go na 3 punkty. Wyniki badań krwi ujawniły ciężką kwasicę mleczanową.

Lekarze natychmiast rozpoczęli leczenie podtrzymujące życie. Podali chłopcu płyny oraz tlen. Z początku podejrzewali, że przyczyną złego stanu dziecka jest progresja choroby podstawowej, jednak po wykonaniu rezonansu magnetycznego ta opcja została wykluczona.

Po ustabilizowaniu stanu dziecka można było przystąpić do zebrania dokładnych informacji od rodziców. Wtedy też wyszła na jaw alternatywna terapia, którą za plecami prowadzących onkologów aplikowano małemu pacjentowi. Obok „zwykłych” witamin z grupy B oraz witamin A, D i E, otrzymywał on dożylnie amygdalinę, czyli tzw. witaminę B17 oraz doustnie pestki moreli, w których również znajduje się amygdalina.

Niestety amygdalina nie mieści się w słownikowej definicji witaminy – do życia nie jest nam niezbędna, ba! nie jest nawet przydatna – może jednak spowodować duże szkody. Jej historia zaczyna się w roku 1830, kiedy została odkryta przez dwóch francuskich chemików. W obecności różnych enzymów jest rozkładana na glukozę, benzaldehyd i cyjanowodór. Istniały przypuszczenia, że enzymy metabolizujące amygdalinę znajdują się wyłącznie w komórkach nowotworowych; wtedy nowotwór sam sobie wytwarzałby truciznę (cyjanek). Ta piękna i obiecująca hipoteza została jednak szybko zweryfikowana. Badania przeprowadzone w Niemczech w roku 1892 wykazały, że amygdalina jest nieskuteczna w leczeniu nowotworów, a na dodatek bardzo toksyczna. Wtedy też porzucono większość projektów naukowych dotyczących tego związku. Amygdalina wróciła na scenę w latach 50-tych. Wtedy też Ernst T. Krebs i jego syn, Ernst Krebs Junior zaczęli używać „oczyszczonej” formy amygdaliny, którą nazwali „Laetril” do leczenia pacjentów z nowotworami. Krebsowie (którzy oprócz nazwiska nie mają nic wspólnego z noblistą Henrym Krebsem, odkrywcą cyklu kwasów trójkarboksylowych i cyklu mocznikowego) próbowali za wszelką cenę wypromować swoje „odkrycie”. Twierdzili, że jest to cudowny lek zdolny pokonać każdego raka. Ponowne badania naukowe znowu tego nie potwierdziły. Nie udało się wykazać żadnych korzyści ze stosowania Laetrilu zarówno w modelach zwierzęcych, jak i u ludzi. W tym miejscu historia amygdaliny mogłaby się zakończyć, gdyby nie ludzka chciwość z jednej strony, a z drugiej strony desperacja ciężko chorych pacjentów. Krebsowie potrzebowali pieniędzy, żeby rozpropagować Laetril i rozpoczęli współpracę z Andrew McNaughtonem, człowiekiem niezwykle zdolnym i inteligentnym, ale o wątpliwej moralności. Zdobył on fortunę po II wojnie światowej, między innymi handlując bronią, był też podwójnym agentem Fidela Castro w czasie rządów Batisty. McNaughton dostarczył odpowiednich funduszy, dzięki którym udało się stworzyć propagandę rozsławiającą amygdalinę. Mimo że kolejny raz niezależni naukowcy udowodnili brak jej skuteczności, mimo że Krebsowie przegrali wiele spraw sądowych, to i tak niektórzy ludzie zdążyli już uwierzyć w cudowne właściwości Laetrilu. I tak pozostało do dzisiaj. Historia amygdaliny jest o wiele bardziej rozbudowana niż to tutaj w skrócie przedstawiłem. Chętnych odsyłam do wyczerpującej lektury tutaj: http://www.quackwatch.org/01QuackeryRelatedTopics/Cancer/laetrile.html.

Czas powrócić do naszego przypadku. Kiedy personel szpitala dowiedział się o podawanej chłopcu alternatywnej terapii, natychmiast zbadano poziom cyjanków w jego organizmie. Wynosił on 10-krotność górnej granicy normy. Na szczęście z zatruciem cyjankami potrafimy sobie jako tako radzić. Małemu pacjentowi podano tiosiarczan sodu, co spowodowało bardzo szybką poprawę jego stanu.

Cyjanki to niezwykle groźne trucizny. Można się nimi zatruć zarówno drogą pokarmową, jak i wziewną. To ostatnie jest częste podczas pożarów – wg podręcznika interny Szczeklika „wziewne zatrucie jonami cyjanowymi pochodzącymi z nitryli i tlenkiem węgla jest częstszą przyczyną zgonu w trakcie pożaru niż spalenie”. W przeciwieństwie do bezwonnego tlenku węgla, cyjanki pachną gorzkimi migdałami. Ale co ciekawe tylko 50% ludzi ma genetycznie uwarunkowaną zdolność do odczuwania tego zapachu.

Wyobraźcie sobie, że spożycie już 30 mg cyjanków wywołuje objawy ciężkiego zatrucia, a 50-300 mg mg może spowodować błyskawiczną śmierć. Tak duża toksyczność wynika z tego, że powodują upośledzenie pracy elektrowni naszych komórek – mitochondriów. Wiążą się z IV kompleksem łańcucha oddechowego (konkretnie z żelazem oksydazy cytochromowej) i upośledzają fosforylację oksydacyjną, która jest najbardziej efektywnym sposobem uzyskiwania energii na poziomie komórkowym. Gdy mitochondria szwankują, uruchamiany jest metabolizm beztlenowy, czego skutkiem jest kwasica mleczanowa. Paradoksalnie we krwi krąży bardzo dużo tlenu, ponieważ komórki przestają go pobierać, bo nie są w stanie go wykorzystać.

Objawy zatrucia cyjankami można podzielić na wczesne i późne. Wśród tych pierwszych można wymienić np. zapach migdałów wydobywający się z ust zatrutej osoby podczas oddychania (oczywiście, żeby go wyczuć trzeba mieć do tego odpowiednie geny), nudności, zawroty głowy, przyspieszenie akcji serca, wysokie ciśnienie krwi, tachy- i hiperpnoe. Późne objawy są o wiele bardziej niepokojące: szerokie źrenice, zaburzenia świadomości, zaburzenia rytmu i zwolnienie częstości akcji serca, śpiączka, bezdech…

Zalecaną odtrutką w terapii zatrucia cyjankami jest hydroksykobalamina. Wiąże ona toksyczny związek z wytworzeniem nieszkodliwej cyjanokobalaminy. W następnej kolejności można stosować azotyny, których mechanizm działania polega na indukcji powstawania methemoglobiny. Methemoglobina jest szczególną formą hemoglobiny, w której żelazo nie jest zdolne do wiązania tlenu, ale za to doskonale wychwytuje cyjanki, z którymi tworzy nietoksyczne połączenia. Tutaj niebezpieczeństwem jest ryzyko wytworzenia zbyt dużej ilości methemoglobiny we krwi – wtedy krew przestanie transportować tlen i powstanie kolejny problem. Wreszcie wykorzystuje się wspomniany tiosiarczan sodu, który wywołuje przemianę cyjanków w rodanki. Trudno mi powiedzieć dlaczego w opisany przypadku użyto w pierwszym rzucie akurat tego leku, a nie hydroksykobalaminy, jednak najważniejsze jest to, że leczenie okazało się skuteczne i chłopiec wrócił do domu.

jkma-56-1076-g002-l

Leki stosowane w zaturciach cyjankami i mechanizm ich działania. CC BY-NC 3.0 Antidotes of cyanide intoxication Lee S Kim J Holstege C Isom G Kirk M et. al. Journal of the Korean Medical Association 2013 vol: 56 (12) pp: 1076

Mam nadzieję, że ta historia odstraszy zwolenników amygdaliny od prób jej stosowania czy to na sobie, czy to na swoich bliskich. Oczywiście ktoś mógłby skomentować, że przecież stosowane w powszechnej praktyce onkologicznej chemioterapeutyki również mogą spowodować poważne objawy uboczne. Nie można z tym polemizować – jest to prawda. Jednak tym, co odróżnia leki od specyfików podobnych do amygdaliny, jest to, że mają udowodnione działanie przeciwnowotorowe.

Przy okazji zapraszam na fejsbuka Zebr w galopie.

Referencje:

Severe cyanide poisoning from an alternative medicine treatment with amygdalin and apricot kernels in a 4-year-old child. Sauer H Wollny C Oster I Tutdibi E Gortner L et. al.
Wiener medizinische Wochenschrift (1946) 2015 vol: 165 (9-10) pp: 185-8

Interna Szczeklika 2013

Nowotwór rozpuszczający kości, Mojry i gen długowieczności.

Złośliwy czy łagodny?

Złośliwy czy łagodny – to podstawowe pytanie, które zadają sobie ludzie, u których podejrzewa się chorobę nowotworową. Tymczasem, niektóre nowotwory złośliwe są prawie zupełnie niegroźne, a z drugiej strony istnieją łagodne guzy, które mogą powodować poważne objawy, a wręcz zagrażać życiu. O tym, czy dany guz określimy mianem złośliwego lub łagodnego, decyduje bowiem przede wszystkim jego obraz mikroskopowy (tj. histopatologiczny) i zdolność do dawania przerzutów, a niekoniecznie rzeczywisty przebieg kliniczny. Na przykład rak podstawnokomórkowy skóry, który jest najczęstszym rakiem u rasy kaukaskiej, mimo że klasyfikowany jako nowotwór złośliwy, to rośnie powoli, bardzo rzadko przerzutuje i jego leczenie nie stanowi zwykle większego problemu. Z kolei niektóre łagodne nowotwory przysparzają niejednokrotnie wielu poważnych kłopotów, np. gruczolaki przysadki mogą powodować zaburzenia widzenia poprzez ucisk na skrzyżowanie wzrokowe i dodatkowo wydzielają w nadmiarze hormony, np. hormon wzrostu co doprowadza do akromegalii. Chciałbym Wam dzisiaj przedstawić inny łagodny nowotwór, który może być groźniejszy niż niejeden rak – produkuje bowiem hormon „rozpuszczający” kości i na domiar złego jest niezwykle trudny do zdiagnozowania. Ów guz będzie też pretekstem do opowiedzenia o greckich boginiach losu, starzeniu i przewlekłej chorobie nerek.

Nowotwór rozpuszczający kości

Mezenchymalny nowotwór fosfaturyczny (phosphaturic mesenchymal tumor, PMT) – bo taką niezbyt atrakcyjnie brzmiącą nazwę ma nasz dzisiejszy bohater – to guz niezwykle rzadki. Może się pojawić w zasadzie w każdym miejscu na ciele, jednak najczęściej lokalizuje się w kończynach dolnych (40-50% przypadków). Praktycznie wszystkie opisane PMT były łagodne, jedynie w kilku z nich doszło do transformacji złośliwej. Pomimo swojej łagodnej histologicznie natury PMT potrafi solidnie dokuczyć. Pacjenci cierpią z powodu uporczywych objawów, z których najczęstsze to uogólniona słabość, bóle mięśni i kości, a także częste złamania patologiczne (tzn. takie, które powstają w wyniku nawet drobnego urazu). Skąd taki obraz kliniczny? Winowajcą jest wydzielany przez PMT hormon FGF23. Bierze on udział w regulacji gospodarki fosforanowej ustroju – jest tzw. fosfatoniną, tzn. czynnikiem zwiększającym wydalanie fosforanów z moczem. W warunkach fizjologii FGF23 wydzielany jest przez kości, płynie do nerek i tam hamuje zwrotne wchłanianie fosforanów. W efekcie więcej ich wydalamy z moczem. FGF23 zmniejsza także produkcję aktywnej formy witaminy D przez nerki (hamuje alfa-1 hydroksylazę) i wydzielanie parathormonu przez przytarczyce. Z kolei witamina D i parathormon pobudzają produkcję FGF23. To wszystko tworzy razem pętlę sprzężenia zwrotnego ujemnego i zapewnia odpowiednią gospodarkę fosforanową. Jednak PMT produkuje FGF23 bez żadnego umiaru – efektem jest hiperfosfaturia (czyli nadmierne wydalanie fosforanów z moczem) oraz niedobór aktywnej witaminy D, która jest odpowiedzialna za prawidłowe wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego oraz mineralizację kości. Efektem jest „rozpuszczenie” kości, tj. zmniejszenie ich gęstości mineralnej (osteopenia), skutkujące złamaniami patologicznymi. W najcięższych przypadkach niezdiagnozowany pacjent może wylądować na wózku inwalidzkim. Wyżej wymienione zaburzenia nazywamy onkogeniczną osteomalacją. Osteomalacja nie jest pojęciem tożsamym z osteoporozą – w tej ostatniej dochodzi do utraty masy kostnej, ale tracone są zarówno składniki organiczne (kolagen), jak i mineralne. W efekcie kość staje się porowata i krucha. W osteomalacji kość traci wyłącznie substancje mineralne, dlatego mięknie.

fgf23

Według literatury średni czas od wystąpienia pierwszych objawów choroby do postawienia diagnozy wynosi od 2,5 do 7,5 roku! Przyczyn takiego stanu rzeczy jest kilka. Po pierwsze PMT są często małe, więc pacjenci i lekarze mogą nie zwrócić na nie uwagi. Po drugie bóle kostne i mięśniowe to strasznie niespecyficzny objaw, który może towarzyszyć setkom rozmaitych chorób, np. fibromialgii czy zapalnym chorobom stawów. W końcu, nawet już wycięty guz może być trudny do właściwego rozpoznania histopatologicznego, ponieważ może do złudzenia przypominać inne nowotwory. Na szczęście, jeśli już uda się lekarzom zdiagnozować tę medyczną zebrę, to po usunięciu guza objawy z reguły w całości ustępują. Inne nowotwory, które czasami mogą być przyczyną onkogenicznej osteomalacji wywołanej utratą fosforanów to m.in. rak piersi, rak prostaty, szpiczak mnogi czy przewlekła białaczka limfatyczna.

pmt1

Najczęstszym histologicznym wariantem PMT jest mieszany łącznotkankowy, utworzony z niezróżnicowanych wrzecionowatych komórek, które leżą w bogato unaczynionym podścielisku (naczynia guza zaznaczone na zdjęciu A czarnymi strzałkami). Mogą być obecne komórki olbrzymie przypominające osteoklasty (zdjęcie B, białe strzałki). Na zdjęciu C widoczna chrząstka. CC BY-NC-SA 3.0 Hu F-K, Yuan F, Jiang C-Y, et al. Tumor-induced osteomalacia with elevated fibroblast growth factor 23: a case of phosphaturic mesenchymal tumor mixed with connective tissue variants and review of the literature. Chinese Journal of Cancer. 2011;30(11):794-804.

Klotho, która przędzie nić życia

Jeanne Calment, która jest oficjalną rekordzistką długości życia (122 lata i 164 dni), jako swoją receptę na długowieczność przedstawiała uśmiech i optymizm, wypijała codziennie kieliszek wina, a do 117 roku życia paliła tytoń.Szacuje się, że tak naprawdę największy wpływ na długość naszego życia mają geny – około 40%, a czynniki środowiskowe (styl i warunki życia) oraz zwykłe szczęście – po 30%. Wśród genów, których niektóre warianty są związane z długowiecznością wymienia się geny naprawy DNA, geny kodujące białka zmiatające wolne rodniki tlenowe, niektóre geny mitochondrialne i geny związane z gospodarką cholesterolową. Jeden z genów, które ma prawdopodobnie kluczowe znaczenie dla długości życia, koduje białko silnie powiązane z FGF23 produkowanym przez fosfaturyczny nowotwór mezenchymalny…

Wspomniałem na początku, że będzie mowa o Mojrach. Otóż FGF23 do prawidłowego działania wymaga oczywiście receptora. Jest nim białko FGFR, które jednak potrzebuje pomocnika w postaci białka nazwanego imieniem jednej z Mojr – a mianowicie Klotho. Dla nieobeznanych z grecką mitologią – Mojry to trzy boginie ludzkiego losu: Kloto (plecie nić ludzkiego żywota), Lachesis (mierzy tę nić) i Atropos („nieodwracalna” – przecina).

fates.gif

Mojry z filmu animowanego Herkules (1997) Walt Disney Pictures

Białko Klotho występuje w dwóch formach: związanej z błoną komórkową (która służy jako koreceptor dla FGF23 w nerkach) oraz wolnej, która pływa sobie we krwi. Ta druga forma pobudza mechanizmy przeciwdziałające stresowi oksydacyjnemu ustroju. Hamuje też efekty czynników wzrostu, np. TGF-beta, który jest odpowiedzialny m.in. za zwiększenie zdolności do nowotworów do przerzutowania. Zmniejsza działanie białka IGF-1, którego względnie niskie poziomy w porównaniu do reszty populacji stwierdzono u potomstwa osób długowiecznych. Jest to o tyle ciekawe, że hormon wzrostu, który w przeciwieństwie do Klotho zwiększa ekspresję IGF-1, jest używany przez niektóre Hollywoodzkie gwiazdy jako „hormon młodości”. I faktycznie, na krótką metę hormon wzrostu poprawia samopoczucie, zmniejsza ilość tkanki tłuszczowej i generalnie wszystko jest pięknie. Jednak dłuższe stosowanie może wywoływać poważne objawy niepożądane, a nawet zwiększać ryzyko nowotworzenia. Na dodatek nic nie wskazuje na to, żeby jego podawanie miało wydłużać życie.

Wracając do meritum: badania przeprowadzone na myszach, które pozbawiono genu Klotho pokazały, że myszki te prezentują objawy podobne do przedwczesnego starzenia (osteopenia; rozedma płuc; atrofia gonad, grasicy, mięśni, skóry i jelit), co wynika m.in. ze zwiększenia stresu oksydacyjnego i uszkodzenia śródbłonka naczyń przez nadmiar fosforanów. Z kolei zwierzęta z nadmierną ekspresją Klotho żyją dłużej niż przeciętne myszki.

Ok – to były zwierzęta – ale jak to wygląda u ludzi? Przykładem choroby z towarzyszącym niedoborem Klotho jest przewlekła choroba nerek, nazywana czasem epidemią XXI wieku. Szacuje się, że w Polsce może chorować na nią nawet 4,5 miliona (!) osób. W jej przebiegu zmniejsza się zdolność do wydalania fosforanów z moczem – w efekcie nerka chcąc dać z siebie wszystko, produkuje więcej FGF23. Ów hormon faktycznie trochę zwiększa wydalanie fosforanów z moczem, ale przy okazji obniża produkcję witaminy D. Ona z kolei w normalnych warunkach zwiększa ilość białka Klotho. Mamy więc trochę patową sytuację: wydzielany w nadmiarze FGF23 pośrednio zmniejsza ilość własnego receptora, więc mimo że FGF23 jest we krwi dużo, to nie może prawidłowo działać. Dalej gromadzą się fosforany, a białka Klotho coraz mniej… Większość pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie umiera z powodu niewydolności nerek. Przyczyną ich zgonów są najczęściej choroby, których ryzyko wzrasta na starość: choroby sercowo-naczyniowe, nowotwory czy infekcje. Tacy chorzy mają objawy przedwczesnego starzenia: zanik gonad, osteopenię, zwapnienia tkanek miękkich czy zaburzenia poznawcze. Spadek poziomu białka Klotho ma prawdopodobnie ogromny wpływ na powstawanie tych objawów.

Poziomy białka Klotho zbadano także u osób zdrowych, zamieszkujących słoneczną Toskanię (badanie InCHIANTI). Okazało się, że osoby z niskimi poziomami Klotho miały zdecydowanie większe ryzyko zgonu niż badani z wyższymi poziomami tego białka.

klotho

Działanie białka Klotho. Zmodyfikowano: Manolis AS. Klotho, Spinning the Thread of Life: an Anti-Ageing Gene. Hospital Chronicles 2012, 7(3): 129-132

Lek na starzenie się?

Czy zatem Klotho może zostać użyte jako „lek na starzenie się”? Jest to bardzo kuszące, jednak nie wydaje mi się, żeby miało to zostać wprowadzone do użytku (a już na pewno nie w najbliższej przyszłości) celem wydłużenia życia. Trwają jednak zaawansowane badania nad skonstruowaniem substancji, która będzie zwiększać ekspresję Klotho u pacjentów z chorobą Alzheimera. Wykazano bowiem, że w mysim modelu tej choroby osobniki z wysoką ekspresją Klotho żyją dłużej, mają lepszą pamięć przestrzenną i łatwiej się uczą. Jeśli jednak chcecie w prosty sposób wpłynąć na zwiększenie w swoim organizmie ilości białka Klotho polecam metodę: MŻ, czyli stare dobre „mniej żreć”. Ujmę to w bardziej naukowy sposób: restrykcja kaloryczna jest udowodnionym czynnikiem przedłużającym życie, a jakiś czas temu odkryto, że ten efekt może być związany z wpływem na ekspresję Klotho. Podobnie działa resweratrol, naturalny polifenol obecny w winie. Oczywiście nie przesadzajcie ze zbyt restrykcyjną dietą, ani ze zbyt dużą ilością wina!

Mam nadzieję, że podobał Wam się ten wpis, mimo że nieco różnił się od tego, co zwykle prezentują Zebry w galopie.Zapraszam na ich fejsbuka i życzę Wam wysokich poziomów Klotho 😉

Literatura:

The phosphaturic mesenchymal tumor: why is definitive diagnosis and curative surgery often delayed? Ledford, Cameron K;  Zelenski, Nicole A;  Cardona, Diana M;  Brigman, Brian E;  Eward, William C (2013) Clinical orthopaedics and related research vol. 471 (11) p. 3618-25

[Oncogenic osteomalacia and its symptoms: hypophosphatemia, bone pain and pathological fractures]. Kaniuka-Jakubowska, Sonia;  Biernat, Wojciech;  Sworczak, Krzysztof (2012) Postȩpy higieny i medycyny doświadczalnej (Online) vol. 66 p. 554-67

Klotho and the aging process. Kuro-o, Makoto (2011) The Korean journal of internal medicine vol. 26 (2) p. 113-22

Development of Klotho enhancers as novel therapeutics for Alzheimer’s disease Abraham, Carmela R.;  Chen, Ci-Di;  King, Gwendalyn D. (2010) Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association vol. 6 (4) p. S591

Ten guz się pomylił – raki płuca u młodych i niepalących

Przygotowując wpisy na bloga z reguły poszukuję chorób naprawdę ciekawych i rzadkich, z wymyślnymi objawami lub niezwykłą etiologią. Dzisiejszy wpis będzie jednak trochę inny. Bowiem prawdziwa choroba-zebra to taka, która niszczy organizm chorego, a jednocześnie jest na tyle wredna, że nie daje szans lekarzowi jej podejrzewać. Nie zawsze są to dziwne schorzenia, o których wiedzą nieliczni. Czasem to rak płuca, który się pomylił.

Rak wielkokomórkowy w górnym płacie płuca. By The Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) [Public domain], via Wikimedia Commons

Rak wielkokomórkowy w górnym płacie płuca. By The Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) [Public domain], via Wikimedia Commons

Jeśli ktoś poprosiłby Was o wyobrażenie sobie pacjenta z rakiem płuca, to daję głowę, że obraz powstający w Waszych głowach przedstawiałby starego, wychudzonego mężczyznę, z pożółkłą cerą, który ostatkiem sił próbuje jeszcze odpalić papierosa. I nic w tym dziwnego: nowotwór ten faktycznie dotyczy głównie osób w szóstej i siódmej dekadzie życia, z kilkudziesięcioma paczkolatami na karku. Nijak ma się to do obrazu dwudziestopięciolatki, której w życiu nie wypaliła ani jednego papierosa. Czy przypuszczalibyście, że może ona zachorować na raka płuca? Raczej nie. A jednak jest to możliwe, mimo że wydawać by się mogło, że jej jedynym czynnikiem ryzyka jest posiadanie płuc. Jednak tylko (i zarazem aż) około 90% złośliwych nowotworów płuc występuje u wieloletnich palaczy, więc zostaje 10%, które pojawia się u osób, które nie paliły nigdy lub paliły bardzo mało. Wśród nich część to tzw. bierni palacze, wdychający dym tytoniowy czy to w miejscu pracy, czy też w domu. Jednak kilka procent zachoruje, mimo że nie były ani czynnymi, ani biernymi palaczami. Ponadto nie wszyscy zachorują w podeszłym wieku, u części rak zaatakuje przed czterdziestką (choć warto zaznaczyć, że nawet wśród tych młodych chorych większość to palacze). Tyczy się to 1,2%-6,2% przypadków. Ba! Ekstremalnie rzadko może pojawić się nawet u dzieci. W takich przypadkach rak płuca, który w ogóle nie wydaje się być chorobą nietypową, przybiera postać medycznej-zebry, którą niezwykle trudno jest zdiagnozować.

Trudno to sobie uzmysłowić, ale w przeszłości rak płuca był chorobą niezmiernie rzadką. Pisząc „w przeszłości” mam na myśli „przed popularyzacją palenia papierosów”. W 1912 roku pisano, że jest to „jedna z najrzadszych postaci raka”. Dane z USA pochodzące z 1914 roku pokazują, że na ponad 50 tysięcy zgonów z powodu nowotworów jedynie 371 było spowodowane rakiem płuca (0,7%). Początek wzrostu częstości zachorowań na ten nowotwór w latach 30-tych ubiegłego wieku wiąże się nierozerwalnie z działaniami militarnymi. Moda na palenie w Stanach pojawiła się w roku 1918 kiedy to żołnierze biorący udział w I wojnie światowej stali się targetem dla koncernów tytoniowych. W Wielkiej Brytanii palenie wśród żołnierzy rozpowszechniło się już wcześniej, w czasie wojny krymskiej (1854-1885). Kobiety zaczęły palić masowo o wiele później niż mężczyźni, dopiero po II wojnie światowej. Stąd wzrost częstości zachorowań na raka płuca rozpoczął się w UK szybciej niż w USA oraz u mężczyzn wcześniej niż u kobiet. Później złośliwe nowotwory płuc stały się onkologiczną „codziennością”, zabijającą co roku miliony osób na całym świecie. Wtedy też lekarze przywykli do obrazu pacjenta „starego palacza”, poniekąd zapominając, że rzadko bo rzadko, ale może pojawić się też u młodych i to na dodatek niepalących ludzi.

Reklama zachęcająca do wysyłania papierosów do żołnierzy walczących na froncie.

Reklama zachęcająca do wysyłania papierosów do żołnierzy walczących na froncie.

Pośród pacjentów zdiagnozowanych z rakiem płuca przed czterdziestym rokiem życia zwiększa się udział niepalących kobiet. Różni się też częstość występowania podtypów histologicznych; tutaj względnie częściej atakuje gruczolakorak (adenocarcinoma). Dla osób niezwiązanych z medycyną mała dygresja. Raki płuca na podstawie obrazu mikroskopowego można podzielić z grubsza na dwa typy: raki niedrobnokomórkowe (do nich należą wspomniane gruczolakoraki i raki płaskonabłonkowe) i drobnokomórkowe. Różnią się one zdecydowanie rokowaniem i sposobem leczenia; o ile te pierwsze traktuje się głównie chirurgicznie lub za pomocą radioterapii, natomiast drugie leczy się za pomocą chemioterapii.

Gruczolakorak płuca o zrazikowym typie wzrostu. Zdjęcie: Yale Rosen. https://www.flickr.com/photos/pulmonary_pathology/3923397562 CC BY-SA 2.0

Gruczolakorak płuca o zrazikowym typie wzrostu. Zdjęcie: Yale Rosen. https://www.flickr.com/photos/pulmonary_pathology/3923397562 CC BY-SA 2.0

W ostatnich latach ogólnie zwiększa się częstość występowania gruczolakoraka, zarówno wśród niepalących, jak i wśród palaczy. Próbuje się to tłumaczyć wprowadzeniem filtrów do papierosów. Ten typ nowotworów występuje częściej w obwodowych częściach płuc; wg niektórych filtry umożliwiają głębsze zaciąganie się dymem i zatrzymują większe cząsteczki, przepuszczając mniejsze. Szkodliwe substancje dostają się w tych warunkach w większej ilości do dalszych części płuc, właśnie tam gdzie lubi występować gruczolakorak. Ponadto wzrosła zawartość azotanów w tytoniu, co poprawia jego spalanie, co może mieć pozytywny efekt, ponieważ zmniejsza wytwarzanie policyklicznych aromatycznych węglowodorów, które mają znane działanie rakotwórcze, ale niestety z drugiej strony zwiększa tworzenie nitrozoamin, które sprzyjają właśnie powstawaniu gruczolakoraków.

Żeby jeszcze trochę skomplikować sytuację, okazało się że gruczolakorak gruczolakorakowi nierówny. W tych, które występują u niepalących kobiet częściej występuje mutacja genu dla EGFR. Koduje on białko, będące receptorową kinazą tyrozynową, które w zmutowanej formie „napędza” rozrost nowotworowy. Proces ten można zahamować podając inhibitory tego białka, np. gefitynib i erlotynib.  Te leki nie powodują magicznego leczenia – medycyna nie jest jeszcze na tym etapie – dają natomiast pacjentom więcej czasu i polepszają ich jakość życia. Terapia tymi lekami nie jest tak uciążliwa jak standardowa chemioterapia, choć oczywiście też zdarzają się działania niepożądane. Podobnie jest z białkiem powstającym w wyniku innej mutacji: EML4-ALK, które jest celem dla kolejnego leku – kryzotynibu. Innymi słowy – w raku płuca u niepalących kobiet jest większe prawdopodobieństwo zastosowania nowoczesnych terapii celowanych.

Rola EGFR w powstawaniu nowotworów i mechanizm działania gefitynibu. Domena publiczna

Rola EGFR w powstawaniu nowotworów i mechanizm działania gefitynibu. Domena publiczna

Młodsi pacjenci są częściej diagnozowani w wyższych stopniach zaawansowania, tzn. wtedy kiedy nowotwór zdążył się już znacznie rozprzestrzenić. Jest to spowodowane przede wszystkim późną diagnozą. Większość pacjentów jest początkowo leczona z powodu infekcji, dopiero brak efektów po zastosowaniu któregoś z rzędu antybiotyku i wykonanie badań obrazowych przybliża lekarzy do właściwego rozpoznania. Jeszcze inna sprawa, to fakt, że ci chorzy z reguły nie mają innych obciążeń, które utrudniają terapię u osób starszych, które często oprócz raka mają bardzo długą listę innych chorób. Dzięki temu u młodych można stosować bardziej agresywne leczenie. W pracy polskich autorów dotyczącej młodych pacjentów z rakiem płuca wykazano większą częstość występowania raka płaskonabłonkowego, jednak wydaje mi się, że te dane są już nieco przestarzałe (praca opublikowana w 2001 roku, ale dane pochodzą z 1995) i trendy epidemiologiczne są w Polsce podobne jak w krajach zachodnich, na co wskazują też nowsze doniesienia z 2012 roku.

Jeśli chodzi o rokowanie wśród młodych pacjentów to dane są niestety niejednoznaczne. Niektóre badania wykazały podobne, część lepsze, a część gorsze rokowanie w porównaniu do chorych starszych. Być może powodem są różnice etniczne, ponieważ retrospektywne porównanie wyników leczenia pacjentów poniżej 45 roku życia w Chicago i Izraelu, pokazało, że młodsi pacjenci mają krótszy okres przeżycia od starszych w Chicago, natomiast w Izraelu było na odwrót.

Skąd się biorą raki płuca u ludzi niepalących? Na to pytanie trudno postawić jednoznaczną odpowiedź. Przypuszcza się, że pewne znaczenie może mieć ekspozycja na radon. Jest to radioaktywny gaz szlachetny, który, co ciekawe, był pierwszym rozpoznanym środowiskowym czynnikiem ryzyka zachorowania na raka płuca. Już w latach 20-tych XX wieku zauważono częste występowanie raków płuca wśród górników pracujących w kopalniach na terenie Europy Wschodniej (a więc i w Polsce), co wiąże się właśnie ze zwiększoną zawartością radonu w „podziemnym” powietrzu. Niestety radon to nie tylko problem górnictwa; znajduje się on także w glebie i materiałach budowlanych. Akumuluje się w dużej ilości w słabo wietrzonych pomieszczeniach.

radon

Rola radonu w powstawaniu raka płuca. Emitowane cząstki alfa uszkadzają DNA zwiększając częstość mutacji. http://www.radoneast.com

Wśród innych czynników mogących przyczyniać się do powstawania raka płuca wśród nie-palaczy wymienia się zanieczyszczenia powietrza, opary powstające podczas smażenia w wysokich temperaturach, ekspozycję na azbest, arsen, krzemionkę i pestycydy. Być może istnieje też pewien wpływ czynników infekcyjnych, np. zakażenie wirusem HPV 6, 16 i 18 było częstsze wśród Chińczyków chorych na raka płuca. Nie bez znaczenia jest również dieta: jeśli zawiera ona duże ilości karotenoidów, selenu i kwerceptyny to prawdopodobnie zmniejsza ryzyko zachorowania, z kolei wysokie spożycie mięsa, tłuszczów i masła może je zwiększać.

W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o dziedzicznych mutacjach receptora dla EGFR (o którym była mowa wyżej), które mogą być odpowiedzialne za część przypadków raków płuca u młodych i niepalących osób. Dziedziczą się one w sposób autosomalny dominujący. Podobnie jak sporadyczne mutacje EGFR w rakach płuca, mutacje germinalne częściej są odpowiedzialne za powstawanie tego nowotworu u niepalących kobiet. Dokładna częstość występowania dziedzicznego raka płuca nie jest znana, wydaje się jednak że jest on bardzo rzadki. Ponadto istnieje szereg polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP, bardzo małych zmian w DNA) w różnych genach, które mogą sprzyjać rozwojowi raka płuca. Obecność jednego z nich (CYP1B1 SNPre1056836) koreluje z występowaniem raka płuca o wczesnym początku u kobiet. Podobnych zmian w DNA tworzących genomowy krajobraz u osób wrażliwych na rozwój nowotworów złośliwych płuca jest prawdopodobnie bardzo wiele.

Dzieci praktycznie nie chorują na raki (które są nowotworami złośliwymi pochodzenia nabłonkowego). W populacji pediatrycznej dominują natomiast białaczki, nowotwory ośrodkowego układu nerwowego oraz mięsaki. Niemniej jednak medycyna nie znosi słów „zawsze” oraz „nigdy”, więc nawet i raki płuca zdarzają się u dzieci, choć niezwykle rzadko. Odpowiednio 0,16% i 0,7% wszystkich przypadków złośliwcy nowotworów płuc pojawia się w pierwszej i drugiej dekadzie życia.

Większość doniesień o przypadkach raka płuca u dzieci pochodzi sprzed kilkudziesięciu lat, co raczej wynika z pomyłek diagnostycznych. W wiarygodnych danych pochodzących z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center znaleziono jedynie 11 pacjentów (w wieku 12-21 lat) z diagnozą złośliwego nowotworu nabłonkowego płuc. Z tego jedynie 4 przypadki to gruczolakoraki, a pozostałe to nowotwory rzadkie także u dorosłych, np. rakowiak czy rak śluzowo-naskórkowy. W publikacjach z innych ośrodków dotyczących raków płuca u młodych osób, w części nie było wcale przypadków pediatrycznych raków płuca, albo było ich bardzo mało. Wśród tych nielicznych doniesień można znaleźć także opis raka płaskonabłonkowego (czyli typowego nowotwór płuc u starych palaczy) u 6 letniego dziecka. W większości przypadków pierwotnych raków płuca u dzieci przebieg jest bardzo agresywny, często występują przerzuty już w chwili diagnozy. Śmiertelność wynosi około 90%, a średni czas przeżycia to 7 miesięcy od postawienia diagnozy.

Nie tylko rak płuca stanowi pułapkę diagnostyczną u młodych pacjentów – to samo tyczy się chociażby raka jelita grubego. W Wielkiej Brytanii stworzono nawet specjalną kampanię, której celem jest zwiększenie świadomości na ten temat pod hasłem „Never too young”. Podsumowując: nie dajmy się zwieść statystykom i pamiętajmy, że nowotwory złośliwe, które zwykle kojarzymy z występowaniem u osób starszych, mogą tak naprawdę zaatakować w każdym wieku.

Zapraszam do śledzenia Zebr na bieżąco na profilu fejsbukowym.

Referencje:

Lung cancer in never smokers: clinical epidemiology and environmental risk factors. Samet, Jonathan M;  Avila-Tang, Erika;  Boffetta, Paolo;  Hannan, Lindsay M;  Olivo-Marston, Susan et al. (2009) Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 15 (18) p. 5626-45

Lung cancer in patients under 50 years old. Radzikowska, E;  Roszkowski, K;  Głaz, P Lung cancer (Amsterdam, Netherlands) vol. 33 (2-3) p. 203-11

Primary and metastatic lung tumors in the pediatric population: a review and 25-year experience at a large children’s hospital. Dishop, Megan K;  Kuruvilla, Supriya (2008) Archives of pathology & laboratory medicine vol. 132 (7) p. 1079-103

Hereditary lung cancer syndrome targets never smokers with germline EGFR gene T790M mutations. Gazdar, Adi;  Robinson, Linda;  Oliver, Dwight;  Xing, Chao;  Travis, William D et al.(2014) Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer vol. 9 (4) p. 456-63

Lung cancer in patients under the age of 40 years. Kozielski, Jerzy;  Kaczmarczyk, Grzegorz;  Porębska, Irena;  Szmygin-Milanowska, Katarzyna;  Gołecki, Marcin (2012) Contemporary oncology (Poznań, Poland) vol. 16 (5) p. 413-5

Trup w szafie dr. House’a

Jestem wielkim fanem dr. House’a i serial był po części inspiracją do stworzenia bloga o medycznych zebrach. Przypadki wybierane do serialu i decyzje głównego bohatera bywały przegięte, ale wiadomo, że nie można traktować serialu jako medycznej wyroczni i trudno wymagać od serialu, żeby przedstawiane w nim choroby i objawy były w 100% zgodne z rzeczywistością. Mimo to nie brakowało głosów krytyki, jak Pana dr. Stefana Karczmarewicza – on nie zostawia na serialu suchej nitki. Na swoim blogu pisał nawet:

O tego typu przypadkach [rzadkie choroby] myśli się na końcu diagnostyki, a nie na początku, kiedy to poszukuje się najbardziej prawdopodobnych dla danego pacjenta chorób. Dr House myśli o nich na początku. Poza tym – z definicji – kazuistyka polega na tym, że większość lekarzy, przez całe swoje zawodowe życie nie zobaczy takiego przypadku. Dr House przez osiem lat miał taki co chwilę. To jednak jest już słabość mentalna scenarzystów, a nie samego bohatera serialu.

http://lekarski.blog.polityka.pl/2012/05/26/house-ani-dobry-lekarz-ani-namiastka-holmesa-czyli-%E2%80%93-o-pryncypiach-diagnostyki/

Tak jak pisałem dawno temu w pierwszej notce, najzupełniej zgadzam się z pierwszym zdaniem. Ale krytykowanie scenarzystów za to, że bohater serialu (najlepszy diagnosta w kraju) dostaje najtrudniejsze przypadki, to już chyba nieco przesada. To, że w 25 tysięcznym Sandomierzu co tydzień dochodzi do morderstwa, nie dziwi przecież fanów „Ojca Mateusza” ;-P

Jest jednak taki odcinek, w którym scenarzyści popłynęli naprawdę na rubieże fantazji. Potraktujmy to jednak jedynie jako pretekst do poznania nowej choroby.

Odcinek, o którym mowa to „All in” (s02e17). Pacjentem jest mały chłopiec, którego pierwszy objaw to krwawienie z odbytu, które pojawiło się podczas szkolnej wycieczki. Nie wiedzieć czemu House od razu wpada na pomysł, że chłopiec ma zagadkową chorobę, z powodu której dwanaście lat wcześniej zmarła jego pacjentka Ester Doyle. Z powodu krwawienia House zleca kolonoskopię, która nie wykazuje żadnych zmian. Dlatego też ekipa bagatelizuje jego podejrzenia; Chase uważa, że to zwykłe zakażenie wirusowe. Niestety okazuje się, że mocz chłopca zmienił kolor na brązowy, wskazując na niewydolność nerek – zdecydowanie jest to poważny objaw. Stan dziecka zaczyna się pogarszać, a dr-house-572353_1280House twierdzi, że jego poprzedni pacjent z takimi objawami umarł w przeciągu 24 godzin. W badaniach obrazowych uwidoczniono masę w okolicy przysadki; w tym czasie chłopcu spadają płytki i wpada w niewydolność oddechową, co wg House’a ma wskazywać na jego rychłą śmierć. W międzyczasie Wilson (grający w pokera na charytatywnym turnieju) wymyśla nową diagnozę – choroba Kawasaki. Jednak okazuje się, że naczynia wieńcowe (które są niszczone w ch. Kawasaki) są w porządku, natomiast w prawym przedsionku znajduje się jakaś masa. W tym czasie z pokerowego turnieju wraca wkurzona Cuddy, która przejmuje przypadek i po kolei proponuje diagnozy: histiocytozę, stwardnienie guzowate i nerwiakowłókniakowatość. Koniec końców Cuddy zwraca się o pomoc do House’a, który zleca ponowną kolonoskopię, twierdząc że podczas pierwszej choroba się ukrywała. Na podstawie obrazu „fioletowych grudek” w kolonoskopii ogłasza diagnozę: choroba Erdheima-Chestera i rozpoczyna leczenie.

Choroba Erdheima-Chestera (ECD) to choroba należąca do grupy histiocytoz z komórek nie-Langerhansa. Histiocyty to inaczej makrofagi tkankowe. Są one komórkami wywodzącymi się od monocytów krążących w krwi obwodowej i różnicujących się dalej w tkankach w dwóch kierunkach: makrofagów lub komórek dendrytycznych.

 

"Dendritic cell" by Judith Behnsen, Priyanka Narang, Mike Hasenberg, Frank Gunzer, Ursula Bilitewski, Nina Klippel, Manfred Rohde, Matthias Brock, Axel A. Brakhage, Matthias Gunzer - Source: PLoS Pathogens - http://pathogens.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.ppat.0030013. Licensed under CC BY 2.5 via Commons - https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Dendritic_cell.JPG#/media/File:Dendritic_cell.JPG

Komórka dendrytyczna w akcji. „Dendritic cell” by Judith Behnsen, Priyanka Narang, Mike Hasenberg, Frank Gunzer, Ursula Bilitewski, Nina Klippel, Manfred Rohde, Matthias Brock, Axel A. Brakhage, Matthias Gunzer – Source: PLoS Pathogens – http://pathogens.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.ppat.0030013. Licensed under CC BY 2.5 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Dendritic_cell.JPG#/media/File:Dendritic_cell.JPG

Z kolei komórki dendrytyczne przechodzą jeszcze przemianę w kierunku śródnabłonkowych (czyli komórek Langerhansa, które znajdują się w naskórku, nabłonku mieszków włosowych, nabłonku błon śluzowych) lub śródmiąższowych (znajdują się w różnych tkankach) komórek dendrytycznych. Głównym zadaniem histiocytów jest fagocytoza, czyli zjadanie np. cząstek bakterii czy kompleksów antygen-przeciwciało (tym przede wszystkim zajmują się makrofagi) oraz prezentowanie antygenu, czyli alarmowanie i pobudzanie innych komórek układu odpornościowego do reakcji (to domena komórek dendrytycznych).

Histiocytozy to dziwne choroby. Zwykle traktuje się je jako zmiany nowotworowe, aczkolwiek niektóre rozrosty histiocytów wydają się być raczej nienowotworowe. Poglądy na ich patogenezę cały czas się kształtują. Podział wg Histiocyte society dzieli histiocytozy w zależności od grupy komórek, z której się wywodzą (Dendritic cell disorders, macrophage-related disorders) i wydziela też grupę o bardziej złośliwym przebiegu – malignant histiocytic disorders (np. ostra białaczka monocytowa). Choroba Erdheima-Chestera należy do grupy związanej z komórkami dendrytycznymi i w sumie też nie wiadomo czy to nowotwór czy zmiana reaktywna (niekontrolowana odpowiedź np. na czynnik infekcyjny). Dane na ten temat są sprzeczne. Od strony patofizjologicznej wiadomo, że chorobie towarzyszą podwyższone poziomy niektórych cytokin (które po części wywołują objawy): interferonu alfa (tu mamy trochę paradoksów, bo nie dość że same komórki obecne w zmianach chorobowych go nie produkują, więc trudno powiedzieć skąd się bierze, to jeszcze na dodatek jest on stosowany jako lek w ECD), IL-12, MCP1 (monocyte chemotactic protein-1, CCL2), a obniżone poziomy IL-4 i IL-7. Wewnątrz zmian produkowane są duże ilości interferonu gamma, co prawdopodobnie jest związane z silną odpowiedzią typu Th1.

Chorują pacjenci głównie w wieku 60- 80 lat, ale sporadycznie choroba może zdarzyć się nawet u dzieci (jak w przypadku z House’a). Jakie są objawy tej tajemniczej i rzadkiej choroby? Oprócz objawów ogólnych, takich jak gorączka, zmęczenie i nocne poty (ta triada powinna zawsze budzić złe skojarzenia) 50% pacjentów odczuwa bóle kostne, ale aż 96% ma zajęty układ szkieletowy – wydaje się to najbardziej charakterystyczną cechą ECD.

Z powodu zajęcia struktur wewnątrzczaszkowych może dojść do uszkodzenia przysadki i jej niewydolności, a także do zajęcia podwzgórza lub połączeń między podwzgórzem i przysadką, co spowoduje moczówkę prostą (bardzo ważne! moczówka ogólnie jest bardzo częstym objawem różnych histiocytoz). Występują też rozmaite objawy neurologiczne. Ponadto możliwe jest zajęcie oczodołu, przez co dochodzi do wytrzeszczu oka. Notowano też objawy sercowo-naczyniowe, wynikające z zajęcia osierdzia, ucisku na aortę („coated aorta„) czy z powstania masy w prawym przedsionku. Może dojść do zajęcia płuc w postaci choroby śródmiąższowej lub do wysięku w opłucnej. „Hairy kidney” to z kolei objaw nacieku okołonerkowego.

Nieregularne pasma wzdłuz tylnej części nacieku okołonerkowego powodują wrażenie "włochatej nerki". Pan et al. BMC Gastroenterology 2011 11:77

Nieregularne pasma wzdłuz tylnej części nacieku okołonerkowego powodują wrażenie „włochatej nerki”. CC-BY 2.0 Pan et al. BMC Gastroenterology 2011 11:77 http://www.biomedcentral.com/1471-230X/11/77

Jak najłatwiej zdiagnozować ECD? Kryteria rozpoznania są proste i następujące:

– kryteria radiologiczne:

  • obustronne, symetryczne zmiany osteosklerotyczne w między w dystalnych częściach kości długich (obszar diametaphysis)
  • symetryczny i nienaturalnie silny wychwyt znacznika 99mTc w dystalnych częściach kości długich
A. RTG stawów kolanowych: obustronne zmiany osteosklerotyczne w kościach udowych i piszczelowych. B. Scyntygrafia kości 99mTc: zwiększony wychwyt znacznika w okolicy stawu kolanowego w kościach udowych i piszczelowych. C. Rekonstrukcja obrazu TK: rozlane, nieregularne zmiany lityczno-sklerotyczne wewnątrzszpikowe. D. Rekonstrukcja obrazu PET: follow up 4,5 roku po diagnozie ECD. Obustronny, symetryczny nienormalnie zwiększony wewnątrzszpikowy wychwyt fluorodeoksyglukozy Mazor RD, Manevich-Mazor M, Shoenfeld Y. Erdheim-Chester Disease: a comprehensive review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8:137. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849848/

A. RTG stawów kolanowych: obustronne zmiany osteosklerotyczne w kościach udowych i piszczelowych. B. Scyntygrafia kości 99mTc: zwiększony wychwyt znacznika w okolicy stawu kolanowego w kościach udowych i piszczelowych. C. Rekonstrukcja obrazu TK: rozlane, nieregularne zmiany lityczno-sklerotyczne wewnątrzszpikowe. D. Rekonstrukcja obrazu PET: follow up 4,5 roku po diagnozie ECD. Obustronny, symetryczny nienormalnie zwiększony wewnątrzszpikowy wychwyt fluorodeoksyglukozy. CC-BY 2.0
Mazor RD, Manevich-Mazor M, Shoenfeld Y. Erdheim-Chester Disease: a comprehensive review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8:137. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849848/

– kryteria histologiczne: CD68(+), CD1a(−), S-100(− / niska ekspresja) i brak ziarnistości Birbecka (jeśli wziąć wszystkie te cechy na odwrót, to wyjdzie z tego histiocytoza z komórek Langerhansa – czyli po prostu należy ją wykluczyć, żeby zdiagnozować ECD). Charakterystyczne w obrazie mikroskopowym są histiocyty piankowate (foamy histiocytes, schematycznie pokazane na rycinie na samym końcu posta)

Na pierwszy rzut oka widać, że objawy z serialu tylko częściowo zgadzają się z faktycznie występującymi objawami choroby. Pasuje jak najbardziej masa w okolicy przysadki oraz masa w prawym przedsionku. Zajęcie przewodu pokarmowego w ECD jest raczej anegdotyczne, nie mówiąc już o dziwnych fioletowych grudkach w kolonoskopii, które scenarzyści wytrzasnęli naprawdę nie wiem skąd. House, który cały czas upierał się ślepo przy ECD nie zrobił nawet prostego RTG kości. Przede wszystkim jednak ECD nie zabija w przeciągu jednego dnia – jest to choroba przewlekła, w zasadzie trudno mówić o wyleczeniu, ale odpowiednia terapia przedłuża życie. Znalazłem co prawda przypadek, w którym choroba niestety bardzo szybko doprowadziła do śmierci pacjenta, jednak szybko oznacza tu 3 miesiące, a nie 24 godziny.

Z ECD związana jest nowa ciekawa opcja terapeutyczna. W około 50% przypadków ECD występuje mutacja BRAF V600E – podobnie jak w niektórych przypadkach czerniaka (a także w histiocytozie z kom. Langerhansa). Autorzy artykułu opublikowanego w czerwcu poprzedniego roku, podali hipotezę, że jest to kluczowa mutacja w patogenezie choroby ECD, zachodząca na etapie monocyta/prekursorowego makrofaga. Doprowadza ona do rozregulowania ścieżek sygnałowych i przez to do zwiększenia ekspresji białka p16Ink4a (które hamuje cykl komórkowy). W wyniku tego dochodzi do zjawiska starzenia indukowanego onkogenem (OIS, oncogen induced senescence) i nieodwracalnego zahamowania podziałów komórkowych. Dodatkowo dochodzi do aktywacji prozapalnego transkryptomu i produkcji cytokin i chemokin. Ta cytokinowa zapalna zupa przyciąga nowe komórki do ognisk choroby. Leki blokujące cytokiny hamują to zapalne środowisko, jednak terapia inhibitorami BRAF V600E może wpływać na samą przyczynę choroby. Wemurafenib, inhibitor kinazy BRAF jest więc nowym lekiem testowanym w ECD. Zresztą wszystko to na rycinie poniżej.

Zjawisko OIS w patogenezie choroby Erdheima-Chestera. Cavalli G, Biavasco R, Borgiani B, Dagna L. Oncogene-Induced Senescence as a New Mechanism of Disease: The Paradigm of Erdheim–Chester Disease. Frontiers in Immunology. 2014;5:281. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056107/

Zjawisko OIS w patogenezie choroby Erdheima-Chestera, rola mutacji BRAFV600E i cytokin. Widoczne piankowate histiocyty. CC-BY 3.0 Cavalli G, Biavasco R, Borgiani B, Dagna L. Oncogene-Induced Senescence as a New Mechanism of Disease: The Paradigm of Erdheim–Chester Disease. Frontiers in Immunology. 2014;5:281. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056107/

 

Podsumowując: scenarzyści trochę nazmyślali, ale odcinek i tak fajny, a choroba faktycznie zagadkowa i jak najbardziej warta poznania. Nie pozostaje nic innego jak usiąść przed komputerem/telewizorem i włączyć House’a, do czego zapraszam.

Referencje:
Mazor RD, Manevich-Mazor M, Shoenfeld Y. Erdheim-Chester Disease: a comprehensive review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8:137. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849848/

Cavalli G, Biavasco R, Borgiani B, Dagna L. Oncogene-Induced Senescence as a New Mechanism of Disease: The Paradigm of Erdheim–Chester Disease. Frontiers in Immunology. 2014;5:281. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056107/

Sapierzyński R, Sapierzyńska E. Neoplasms of the skin and subcutaneous tissue in dogs and cats. Histiocytic tumors and histiocyte-like cells tumors. Życie Wet. 2005, 80: 339-345. http://www.vetpol.org.pl/www_old/ZW2005/2005_06_Nowotowry_histiocytarne.pdf

http://www.uptodate.com/contents/erdheim-chester-disease

Smak choroby

Słodki, słony, gorzki, kwaśny i umami – to pięć smaków, które zdolny jest odczuwać człowiek.

CC BY-NC-SA 3.0 Chaudhari N, Roper SD. The cell biology of taste. The Journal of Cell Biology. 2010;190(3):285-296.

Pięć smaków odczuwanych przez człowieka i ich receptory. Smaki umami, słodki i gorzki – receptory sprzężone z białkiem G, smaki słony i kwaśny przez receptory jonotropowe. Niektórzy wyróżniają też smak tłusty. CC BY-NC-SA 3.0 Chaudhari N, Roper SD. The cell biology of taste. The Journal of Cell Biology. 2010;190(3):285-296

O tym ostatnim wiadomo stosunkowo od niedawna. Umami po japońsku oznacza mniej więcej: mniam mniam (ale to bardzo swobodny przekład;p), a smak określany tym mianem odczuwamy po spożyciu pokarmów zawierających sole glutaminianu (np. glutaminian sodu) i nukleotydy (np. guanozyno-5-monofosforan, GMP), czyli np. mięsa, ryb, niektórych serów, pomidorów i innych warzyw i owoców. Glutaminian sodu stosowany jest wszechobecnie jako przyprawa poprawiająca smak potraw. Ale ja osobiście mając do wyboru umami chińskiej zupki a słodycz czekolady, zdecydowanie wybiorę drugą opcję. Słodki smak produktów od zawsze przyciąga człowieka, bo sugeruje mu dostęp do łatwoprzyswajalnego paliwa jakim są cukry. Jedzenie słodkich posiłków pobudza ośrodki przyjemności w mózgu. Czyż nie byłoby cudownie, gdyby wszystko co jemy było słodkie?

„56 letnia kobieta, która od siedmiu tygodni ma dysgeusię [nieprawidłowe odczuwanie smaku] i prawie wszystkie potrawy wydają się jej słodkie, została przyjęta do szpitala, celem diagnostyki i leczenia. Zgłaszała, że wszystko oprócz jajek jest dla niej słodkie, a od dwóch tygodni ten objaw przyjął takie nasilenie, że wszystkie produkty wywołują mdłości. W wywiadzie klipsowanie krwawienia podpajęczynówkowego, którego następstwem jest opadanie powieki.”

Tak rozpoczyna się opis przypadku, na który natknąłem się jakiś czas temu. Jak widać, permanentna słodycz w ustach to nic przyjemnego. Pozostaje pytanie, cóż takiego doprowadziło do wystąpienia objawu?

Badania laboratoryjne wykazały niski poziom sodu (hiponatremię). Poza tym bez żadnych odchyleń. Lekarze podejrzewając, że przyczyną mogą być zmiany w mózgu, zlecili TK i MRI głowy, które nie wykazało żadnych zmian. Niezła zagadka. Pacjentka w tym czasie piła bardzo dużo wody, chcąc zabić to uczucie słodkiego smaku i również wydalała dużo moczu. Po nakazaniu pacjentce zaprzestania picia wody, jej poziom sodu podwyższył się, a jednocześnie zmniejszyło się nasilenie dysgeusii. Pacjentka oczywiście natychmiast zdecydowała się opuścić szpital, mimo iż przyczyna jej dolegliwości pozostała nieznana. Dodam, że to przypadek z Japonii, ale mentalność pacjentów taka sama jak w Polsce. 😉

Niestety objawy po tygodniu nawróciły. Badania wykazały ponownie hiponatremię, a oprócz tego hiperosmolarny („gęsty”) mocz i hipoosmolarną („rozrzedzoną”) surowicę krwi. Pozostałe parametry były w normie i na tej podstawie postawiono diagnozę: zespół nieprawidłowego wydzielania wazopresyny (SIADH), czyli zespół Schwartza-Barttera. Wykonano też TK klatki piersiowej, w którym zaobrazowano zmianę wielkości 1,7×1,7cm w prawym płucu i liczne guzki okołoaortalne i okołotchawicze. Biopsja powiększonego szyjnego węzła chłonnego pozwoliła postawić ostateczną diagnozę: neuroendokrynny wielkokomórkowy rak płuca.

Pozostaje pytanie: co ma piernik do wiatraka? Jak rak płuca mógł wywołać zmianę odczuwania smaku? Jak ma się do tego SIADH? Żeby odpowiedzieć na to pytanie, trzeba się nieco zagłębić w fizjologię. Wersja dla niecierpliwych i źle znoszących nadmiar fizjologii zakłada pominięcie kilku poniższych akapitów;)

Ryzyko rozwinięcie przewlekłego SIADH w zależności od przyczyn. CC BY-NC 4.0 Laville M, Burst V, Peri A, Verbalis JG. Hyponatremia secondary to the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH): therapeutic decision-making in real-life cases. Clinical Kidney Journal. 2013;6(Suppl 1):i1-i20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4438352/

Ryzyko rozwinięcie przewlekłego SIADH w zależności od jego etiologii. CC BY-NC 4.0 Laville M, Burst V, Peri A, Verbalis JG. Hyponatremia secondary to the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH): therapeutic decision-making in real-life cases. Clinical Kidney Journal. 2013;6(Suppl 1):i1-i20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4438352/

SIADH to zaburzenie endokrynologiczne, polegające na nadmiernym wydzielaniu wazopresyny (ADH) lub wzmocnionym jej działaniu na organizm. Istnieje szereg stanów, które mogą wywoływać SIADH (za Szczeklikiem): choroby mózgu, płuc , nowotwory (rak płuca, przewodu pokarmowego, stercza; grasiczaki, rakowiaki), prawokomorowa niewydolność serca, leki (inne główne przyczyny w tabelce obok). Odpowiedzialne za to mechanizmy to zwiększone wydzielanie ADH przez przysadkę (w chorobach płuc powoduje to hipoksja, czyli niedotlenienie), ektopowe wydzielanie ADH przez nowotwór, zwiększona wrażliwość na ADH w nerkach. SIADH może być też wywołany podaniem ADH lub desmopresyny (syntetyczny analog ADH) w celach leczniczych (np. desmopresyna w leczeniu choroby von Willebranda).

Cytując klasyka: „Dzięki Bogu, że dał nam wazopresynę!” – działając na swoje receptory obkurcza naczynia krwionośne i zwiększa resorpcję wody w kanalikach zbiorczych w nerkach – czyli pozwala „oszczędzać” wodę.

desert

W SIADH wazopresyny jest za dużo lub działa relatywnie zbyt silnie – wody wchłaniamy w nerkach w bród, natomiast nie idzie za tym zwiększona resorpcja sodu (na nią nie wpływa wazopresyna a układ renina-angiotensyna-aldosteron), przez co dochodzi do hiponatremii (więcej wody, tyle samo sodu). Mocz jest bardzo zagęszczony (hiperosmolalny), a osocze hipoosmolalne.  Bardzo istotną kwestią jest to, że w SIADH mamy stan euwolemii, tzn. że mimo wzmożonej retencji wody nie ma objawów przewodnienia (np. obrzęków na kończynach). Dlaczego? Początkowo hiponatremia w SIADH wynika z „rozcieńczenia” wywołanego zwiększoną resorpcją wody w nerkach. Wynikająca tego zwiększona objętość krwi krążącej aktywuje mechanizmy kompensujące, które zwiększają natriurezę (wydzielanie peptydów natriuretycznych – ANP, BNP; zmniejszenie wydzielania aldosteronu), czyli wydalanie sodu przez nerki. Za wydalanym sodem podąża woda – tą drogą „drenowany” jest jej nadmiar. Efekt netto jest taki, że utrata sodu jest większa niż retencja wody- stąd euwolemiczna hiponatremia.

Kryteria rozpoznania:

  • hiponatremia (<130 mmol/l)
  • mała osmolalność osocza (<280 mOsm/kg)
  • wydalanie sodu z moczem >40 mmol/l przy normalnym spożyciu sodu
  • prawidłowa czynność nerek, nadnerczy i tarczycy
  • stwierdzenie hipo- lub hiperwolemii uniemożliwia rozpoznanie.

Objawy SIADH są głównie neurologiczne i zależą od tempa narastania oraz  poziomu hiponatremii. Gdy objawy narastają powoli pacjenci mogą w ogóle nie mieć objawów lub są one niespecyficzne: nerwowość, bóle głowy, nudności, wymioty, kurcze brzucha. Jeśli hiponatremii pojawia się nagle objawy są poważniejsze- dochodzi do zniesienia odruchów, uogólnionej słabości, zamroczenia, śpiączki czy drgawek. Gdy poziom sodu wynosi mniej niż 120 mEq może dojść do obrzęku mózgu i to niezależnie od tempa narastania objawów. Wait! Miało nie być obrzęków, a jest obrzęk mózgu – już spieszę z wyjaśnieniami. Dochodzi tu do „obrzmienia” komórek (a nie przechodzenia wody z naczyń do przestrzeni śródmiąższowej) – z hipotonicznego płynu zewnątrzkomórkowego, w którym jest mało sodu woda przepływa do hipertonicznych komórek mózgu. Z racji ograniczonej przestrzeni wewnątrzczaszkowej (prawo Monro’e-Kelly’ego) robi się ciasno i dochodzi do obrzęku mózgu.

Nieciepliwi mogą wrócić do czytania tutaj😉

W literaturze znajduje się kilka podobnych przypadków z charakterystyczną triadą:

  1. rak płuca
  2. hiponatremia (SIADH)
  3. dysgeusia (zaburzenie odczuwania smaku)

Wyżej opisany przypadek jest wpisuje się w pewien schemat – dla pacjentki wszystko było słodkie, podobnie jak w większości case’ów w literaturze: aczkolwiek w jednym z przypadków pacjentka skarżyła się na ciągłe uczucie smaku folii aluminiowej.

Przypuszcza się, że czynniki humoralne (wydzielane do krwi) produkowane przez nowotwory płuc mogą wpływać na sprzężone z białkiem G receptory smaku i powodować obniżenie progu odczuwania smaku słodkiego przy niskich poziomach sodu. Krótko mówiąc do tanga trzeba dwojga- nie ma opisanych przypadków pacjentów z nowotworem płuca, dla których wszystko było słodkie, a którzy jednocześnie nie mieli hiponatremii i na odwrót. Jest to przykład zespołu paraneoplastycznego – czyli objawów chorobowych, które występują u chorych z nowotworem, ale nie są związane z lokalnym efektem masy czy przerzutami. Objawy zespołów paraneoplastycznych wynikają z produkcji przez guza różnych substancji, np. hormonów albo z reakcji immunologicznej organizmu wywołanej przez nowotwór.

W całą opowieść można jeszcze wpleść cudowny owoc, synsepal. Pod koniec XVIII wieku niejaki Chevalier des Marchais, francuski podróżnik-kartograf, podczas podróży przez Afrykę Zachodnią zaobserwował, że tubylcy spożywają pewne jagody przed właściwym posiłkiem. Te owoce powodowały, że kwaśne produkty, takie jak wino palmowe zdawały się być dużo słodsze i smaczniejsze.

Badania prowadzone już w XX wieku wykazały, że znajdująca się w synsepalu substancja mirakulina, przyłącza się do receptorów smaku słodkiego i w warunkach niskiego pH (np. picie soku z cytryny) aktywuje te receptory. Podobnego efektu nie ma przy neutralnym czy wysokim pH. Co ciekawe, trochę paradoksalnie połączenie mirakuliny z receptorami uniemożliwia działanie słodzików (np. aspartamu) – więc np. ocet wydaje się słodki, a herbata ze słodzikiem gorzka. Poniżej filmik z jakiegoś show, gdzie częstowano „miracle fruit”, w którym gościem był Gordon Ramsay, a jakiś facet z widowni pił ze smakiem winegret:

Być może niektóre nowotwory płuc mogą produkować glikoproteinę o podobnych do mirakuliny właściwościach, która jednak wymaga hiponatremii, żeby wywierać swoje działanie zmieniające smak.

Istnieje też zespół paraneoplastyczny powodujący zupełnie odwrotny objaw- utratę czucia smaku słodkiego. Brzmi to jak koszmar. Co gorsza w tych przypadkach pojawia się nowa triada:

  1. utrata czucia smaku słodkiego
  2. miastenia
  3. grasiczak

Miastenia to choroba złącza nerwowo-mięśniowego. Bez zagłębiania się w szczegóły objawia się ona głównie osłabieniem mięśni. W jej przebiegu zmniejsza się ilość receptorów dla acetylocholiny (główny neuroprzekaźnik na froncie nerw-mięsień) w

Grasiczak. CC BY-NC 3.0 De Bucourt M, Swierzy M, Dankof A, Teichgräber U, Rückert J-C. Observation and extirpation of a giant-size type-B2 thymoma IIb with its histological, macroscopic, and computer tomogram correlate, and literature review. Rare Tumors. 2010;2(2):e30.

Grasiczak. CC BY-NC 3.0 De Bucourt M, Swierzy M, Dankof A, Teichgräber U, Rückert J-C. Observation and extirpation of a giant-size type-B2 thymoma IIb with its histological, macroscopic, and computer tomogram correlate, and literature review. Rare Tumors. 2010;2(2):e30.

płytce nerwowo-mięsniowej, co jest spowodowane obecnością niszczących je przeciwciał (AchRAb). Miastenia często (ale nie zawsze!) współistnieje z nowotworem grasicy, grasiczakiem. Grasica to narząd, w którym limfocyty T uczą się odróżniać własne komórki od patogenów, w grasiczaku zaś dochodzi do dysfunkcji mechanizmów za to odpowiedzialnych. Skutkuje to powstawaniem autoprzeciwciał skierowanych przeciwko receptorom dla acetylocholiny. Wszystkie przypadki utraty czucia smaku słodkiego w przebiegu miastenii były jednocześnie powiązane z obecnością grasiczaka, podobnie jak hiponatremii z rakiem płuca i „nadmiarem” słodkiego smaku. Prawdopodobnie dochodzi do nacieku przez dysfunkcyjne limfocyty T kubków smakowych i/lub produkcji przeciwciał powodujących niszczenie receptorów smaku słodkiego. Na szczęście, w przypadku który czytałem, po usunięciu grasiczaka u pacjenta ustąpiły wszelkie objawy i znów mógł cieszyć się słodyczami.

Na zakończenie dla zainteresowanych link do książki kucharskiej, w której można znaleźć przepisy na dania z użyciem mirakuliny;p
http://books.simonandschuster.com/The-Miracle-Berry-Diet-Cookbook/Homaro-Cantu/9781451625592

Zapraszam też na profil fejsikowy Zebry w galopie.

Źródła:

Chabwine JN, Tschirren MV, Zekeridou A, Landis BN, Kuntzer T. Sweet taste loss in myasthenia gravis: more than a coincidence? Orphanet Journal of Rare Diseases. 2014;9:50.

Eshuis M, Verschoor AJA, Koster T. [A case of sweet taste perception caused by lung cancer-related hyponatraemia]. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A3150.

Nakazato Y, Imai K, Abe T, Tamura N, Shimazu K. Unpleasant sweet taste: a symptom of SIADH caused by lung cancer. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:405–6.

Singh NK, Hayes S, Hahs S, Varney A. Dysgeusia in symptomatic syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion: think of lung cancer. BMJ Case Rep 2009;2009.

Witek P. Progress in diagnosis and treatment of hyponatremia. Postępy Nauk Med 2007.