Zespół Łucji Frey – polski eponim z tragiczną historią w tle

Barr była kobietą!

Nazwy chorób i objawów to w znacznej mierze eponimy, czyli określenia pochodzące od nazwisk. Z reguły biorą się od odkrywców schorzenia, czasami pacjentów, u których pierwszy raz je opisano, choć bywają i inne etymologie nazw eponimicznych. Jedno jest jednak pewne – niewiele jest nazwisk lekarek, od których wzięły się medyczne terminy. A nawet jeśli już tak się stało, to większość lekarzy ma tendencję do maskulinizacji takiej nazwy. Klasyk to oczywiście wirus Epsteina-Barr, który namiętnie jest przeinaczany na wirus Epsteina-Barra, choć Yvonne Barr, jak możecie już wywnioskować z imienia, była kobietą. Jeszcze mniej jest Polek, których nazwiska uwieczniono w eponimach. Jednym z wyjątków jest Łucja Frey, polska neurolog żydowskiego pochodzenia, która jako pierwsza szczegółowo opisała bardzo interesujący zespół neurologiczny, dziś znany na całym świecie jako zespół Frey (więcej o kobietach-badaczkach, których nazwiska stanowią źródłosłów dla eponimów znajdziecie tutaj).

Historia Łucji Frey

Historia samej Frey jest niestety tragiczna. Urodzona w 1889 roku, niezwykle pracowita lekarka, która swoje życie zawodowe spędziła we Lwowie. Współpracownicy i znajomi opisywali ją jako niezwykle pracowitą, skromną osobę, która zawsze starała się dotrzeć do sedna badanego przez siebie problemu. Niestety po wybuchu II wojny światowej, gdy wojska radzieckie zajęły Lwów jej mąż został aresztowany i prawdopodobnie zamordowany. Później, gdy w mieście pojawili się Niemcy, Frey trafiła do getta, gdzie dalej służyła chorym. Ostatni ślad po niej pochodzi z 1 kwietnia 1942 roku. Jak zginęła – nie wiadomo, choć przypuszczalnie została zamordowana 20 sierpnia 1942 podobnie jak około 400 pacjentów i innych członków personelu kliniki w getcie. Słuch zaginął również o jej krewnych i możemy się tylko domyślać, że ich niestety też spotkał tragiczny los. Na szczęście, jak wspomniałem powyżej, Łucja Frey pozostawiła po sobie dorobek naukowy. Jest on niewielki, ale po dziś dzień godny uwagi. Najważniejszym jego elementem jest opis zespołu nerwu uszno-skroniowego (zdjęcie Frey wraz z rysunkiem obrazującym przyczyny opisanego przez nią zespołu możecie zobaczyć u góry wpisu, źródło: Neurology 2005 vol. 65 no. 11 E24).

Przypadek pacjenta opisywała tak:

„Ch. B., 25-letni trykociarz, został raniony w końcu roku 1920 kulą karabinową poza kątem żuchwy po stronie lewej. Mimo, że rana była powierzchowna, chory bezpośrednio po zranieniu stracił przytomność, tak że nie wie, kiedy został przywieziony do szpitala. Tu po odzyskaniu przytomności zauważył, że cała lewa połowa twarzy jest silnie obrzmiała. Po tygodniu zapadł na dur powrotny, a w cztery tygodnie później na dur plamisty. Przez cały czas trwania tych chorób policzek lewy był obrzmiały, a mniej więcej w cztery miesiące po zranieniu zaczęła wyciekać z ucha ropa. Otiatra stwierdził wówczas (w marcu 1921) przetokę w przewodzie zewnętrznym przy nieuszkodzonej błonie bębenkowej. Wykonano nacięcie w miejscu pierwotnego zranienia, potem obrzęk zaczął ustępować, a twarz wróciła z czasem do stanu normalnego. Mniej więcej w miesiąc po operacji zauważył chory, że podczas jedzenia poci się po lewej stronie twarzy doznając równocześnie uczucia gorąca w tej okolicy. Z czasem pocenie to nasilało się, a od roku stało się tak znaczne, że otoczenie zaczęło zwracać na to uwagę. Zresztą chory nie odczuwa żadnych dolegliwości a zasięga porady lekarskiej z powodu wstydu, „ludzie bowiem sądzą, że je tak żarłocznie” – źródło – Wikipedia 

Zbłądzone nerwy

W skrócie problemem owego pacjenta było jednostronne pocenie twarzy podczas jedzenia, które wystąpiło po urazie. Cóż to za czary? Chodzi tu o kłopoty z nerwem uszno-skroniowym, który bardzo polubiłem podczas nauki anatomii na studiach. Nervus auriculo-temporalis, bo takie urocze miano nosi w języku łacińskim, jest gałęzią nerwu żuchwowego. Ma on bardzo charakterystyczny przebieg, wychodzi z tylnego obwodu nerwu żuchwowego i biegnie ku tyłowi na swoim przebiegu tworząc pętelkę wokół tętnicy oponowej środkowej – dzięki temu można go łatwo rozpoznać na preparatach anatomicznych.

pętelka

Preparat anatomiczny z zaznaczonymi na żółto nerwami – widoczna jest pętla, którą nerw uszno-skroniowy otacza tętnicę oponową środkową. Jeśli to zdjęcie wygląda wam jak jeden wielki syf, to wiedzcie, że tak właśnie wygląda w praktyce nauka anatomii 🙂 Auriculotemporal Nerve – A Study on its Roots http://www.ojhas.org/issue57/2016-1-8.html CC BY-ND 2.5 IN

Unerwia czuciowo okolicę skroniową, ale biegną w nim także włokna zazwojowe przywspółczulne, które unerwiają śliniankę przyuszną, ale niejako „na gapę” przebiegają przez niego włókna przywspółczulne, pochodzące pierwotnie z nerwu językowo-gardłowego. Te włókna unerwiają śliniankę przyuszną i dzięki nim, podczas jedzenia, przyusznica wydziela ślinę. W tej samej okolicy biegną włókna współczulne, które unerwiają naczynia i gruczoły potowe skóry policzka.

Gdy dojdzie do urazu lub operacji okolicy ślinianki przyusznej, może nastąpić uszkodzenie nerwu uszno-skroniowego. W trakcie powrotu do zdrowia zniszczone włókna przywspółczulne (czyli te odpowiedzialne za wydzielanie śliny) zaczynają regenerować, ale niestety ten proces często jest nieprawidłowy. Regenerujące się włókna mogą zacząć wnikać do gałązek nerwu wiodących transmisję współczulną do gruczołów potowych i naczyń. Jaki będzie tego efekt? Od teraz przy każdym posiłku włókna przywspółczulne będą nie tylko pobudzały wydzielanie śliny przez śliniankę przyuszną, ale również pocenie się i zaczerwienienie skóry policzka (te ostatnie w wyniku rozszerzenia naczyń). Łucja Frey jako pierwsza przedstawiła taką patogenezę, co świadczy o jej ogromnej wiedzy anatomicznej i kreatywnym myśleniu.

frey2

Moje własne dzieło przygotowane w Paintcie, pokazujące w schematyczny sposób przyczynę objawów pojawiających się w zespole Frey: u góry stan fizjologii, u dołu patologiczne unerwienie powstające w zespole nerwu uszno-skroniowego.

Czasami objawy zespołu Łucji Frey nie są oczywiste albo po prostu trzeba je obiektywnie potwierdzić. Wykonuje się wtedy test jodowo-skrobiowy po prowokacji pokarmem. Na badaną okolicę nakłada się jodynę, a po jej wyschnięciu pokrywa się ten obszar warstwą skrobi. Miejsce, w którym występuje nadmierna potliwość wybarwia się na niebiesko lub brązowo.

Zespół krokodylich łez

Bardzo podobnym schorzeniem do opisanego powyżej jest tzw. zespół krokodylich łez. Objawia się on wydzielaniem łez podczas posiłku i to niezależnie od tego czy jest pyszny czy obrzydliwy. Spowodowany jest najczęściej nieprawidłową regeneracją włókien nerwowych po obwodowym porażeniu nerwu twarzowego. Włókna przywspółczulne pierwotnie zaopatrujące ślinianki gubią się i zmieniają trasę: wędrują w stronę gruczołów łzowych. Podczas jedzenia dochodzi do pobudzenia wydzielania łez, zamiast jedynie śliny.

Mam nadzieję, że wpis się Wam podobał, a tych, którzy jeszcze nie lubią Zebr w galopie na fejsiku serdecznie do tego zapraszam – link

Źródła:

Auriculotemporal Syndrome (Frey Syndrome) Motz K Kim Y. Otolaryngologic Clinics of North America 2016 vol: 49 (2) pp: 501-509

Wikipedia, Łucja Frey-Gottesman

Anatomia człowieka : podręcznik dla studentów. T. 4, / red. nauk. Olgierd Narkiewicz, Janusz Moryś ; aut. Olgierd Narkiewicz, Jerzy Dziewiątkowski

Reklamy

Angielski pacjent. O Henryku VIII, konflikcie serologicznym i zespole McLeoda

Henryk VIII to chyba najbardziej znany angielski władca, choć trzeba przyznać, że zasłynął w historii przede wszystkim poprzez skazanie swoich dwóch żon na śmierć i inicjatywą powstania kościoła anglikańskiego niepodległego Watykanowi. Pewnie są wśród czytelników  bloga fani serialu „Dynastia Tudorów” lub po prostu historii, którzy dobrze znają jego sylwetkę – na początku swojego panowania króla wręcz idealnego – uprzejmego, towarzyskiego, silnego fizycznie i psychicznie. Prawdziwy rycerz – uwielbiał pojedynki i walki -ale był też zainteresowany teologią, muzyką oraz literaturą. Żeby tego było mało był podobno

Henryk VIII w młodości. 1513. Autor nieznany.

Henryk VIII w młodości. 1513. Autor nieznany.

doskonałym tancerzem i uwielbiały go kobiety (choć fakt, że był monarchą z pewnością nie przeszkadzał mu w kontaktach damsko-męskich). Niestety, sielankowy wizerunek idealnego władcy zamazuje się mniej więcej wtedy, gdy Henryk kończy swoje czterdzieste urodziny. Przeszedł on wtedy przemianę o 180 stopni, stał się władcą okrutnym, egoistycznym i przepełnionym manią prześladowczą. Jego okrucieństwo można zmierzyć miarą egzekucji w trakcie panowania: w sumie 72000 lub inaczej 2000 na każdy rok panowania. Wyobraźcie sobie, że to mniej więcej 3,5% (sic!) ówczesnej populacji Anglii. Robi wrażenie, prawda? Nie oszczędzał nikogo, ani biednych, ani bogatych, ani kobiet. To ostatnie jest dość bezprecedensowe, ponieważ jego poprzednicy raczej oszczędzali kobiety. Zresztą skazał na śmierć dwie ze swoich sześciu żon; Henryk VIII w swoim okrucieństwie kierował się równouprawnieniem. Nagła przemiana budzi podejrzenia, że być może była spowodowana chorobą. Wielu badaczy interesuje się też próbą medycznego wyjaśnienia, dlaczego żony Henryka miały taki problem z urodzeniem jego męskiego potomka. Na co mógł chorować Henryk VIII?

Jeśli porównamy jego portrety z młodości i późniejsze, okazuje się, że z wiekiem zrobił się bardzo otyły. Niech świadczy też o tym fakt, że jego obwód w pasie oszacowany na podstawie wielkości zbroi, zwiększył się w ciągu 27 lat z 20 na 54 cale. Co więcej, na starość Henryk miał problem z samodzielnym poruszaniem się, więc przemiaszczano go za pomocą specjalnych urządzeń mechanicznych. Historyczne zapisy mówią o jego słabo gojących się owrzodzeniach na nodze, można więc przypuszczać, że to objaw cukrzycy typu 2 związanej z otyłością. Nie wyjaśnia to jednak jego zmian w psychice. Choroba Cushinga, której objawem może być cukrzyca i otyłość (kasztanowy ludzik – chude kończyny i otyłość brzuszna) może objawiać się poprzez psychozy, jednak trudno jest to zweryfikować.

Porównajcie sobie ten portet z obrazem z młodości. Autor: Hans Holbein (1497/1498–1543) - The Yorck Project: 10.000 Meisterwerke der Malerei. DVD-ROM, 2002. ISBN 3936122202. Distributed by DIRECTMEDIA Publishing GmbH.. Licencja Domena publiczna na podstawie Wikimedia Commons - https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hans_Holbein_d._J._074.jpg#/media/File:Hans_Holbein_d._J._074.jpg

Porównajcie sobie ten portet z obrazem z młodości. Autor: Hans Holbein (1497/1498–1543) Domena publiczna

Kiła to choroba przenoszona drogą płciową, na którą mógł cierpieć Henryk VIII. Wiadomo, że raczej nie stronił on od bliskich kontaktów z pięknymi kobietami – pozostaje jednak kwestia, czy kiła istniała w Europie w erze pre-kolumbijskiej lub krótko po odkryciu Ameryki. Być może bowiem to towarzysze podróży Kolumba przywieźli ze sobą prezent od Ameryki dla Europy w postaci krętka bladego (choć wydaje się, że raczej nie wg najnowszych doniesień archeologów brytyjskich). Został on też rozprzestrzeniony w Szkocji w najemniczej armii Perkina Warbecka. Jeśli faktycznie psychiczne problemy Henryka wynikałyby z zajęcia układu nerwowego przez kiłę, byłaby to trochę ironia losu, ponieważ właśnie Perkin Warbeck próbował swego czasu zająć miejsce Henryka VII (ojca Henryka VIII na tronie). Byłby więc pośrednio odpowiedzialny za problemy zdrowotne króla. Kiła układu nerwowego ma wiele postaci. Może wynikać z zapalenia naczyń (np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, kiła naczyniowa mózgu i rdzenia) lub ze zmian miąższowych (porażenie postępujące, wiąd rdzenia). Bardzo częste są zaburzenia psychiatryczne i w literaturze można znaleźć opisy około dwunastu zespołów psychopatologicznych związanych z kiłą, w tym m.in. postać ekspansywną i z urojeniami wielkości. To doskonale pasowałoby do postawy Henryka VIII. Kiła jest jednak mało prawdopodobna, ponieważ żadne z żywych dzieci władcy nie miało wrodzonej kiły (zdjęcie jednego z jej objawów poniżej) i nie ma też żadnych dowodów, żeby na kiłę chorowała któraś z jego partnerek.

„Hutchinson teeth congenital syphilis PHIL 2385.rsh” autorstwa CDC/Susan Lindsley - http://phil.cdc.gov/phil_images/20021114/34/PHIL_2385_lores.jpg. Licencja Domena publiczna na podstawie Wikimedia Commons - https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hutchinson_teeth_congenital_syphilis_PHIL_2385.rsh.jpg#/media/File:Hutchinson_teeth_congenital_syphilis_PHIL_2385.rsh.jpg

Zęby Hutchinsona– jeden z objawów kiły wrodzonej. górne siekacze z charakterystycznym zagłębieniem, szeroko rozstawione; trzonowce jak „owoce morwy”, z licznymi małymi guzkami. Domena publiczna.

Z kolei uraz głowy mógłby doskonale wyjaśniać zmianę w zachowaniu Henryka VIII. W 1536 roku podczas pojedynku został potężnie uderzony w głowę, po czym przez kilka godzin był nieprzytomny. Kojarzycie może historię Phineasa Gage’a? Pracował on przy budowie kolei i podczas pracy żelazny pręt przedziurawił na wylot głowę. Było to w roku 1848, kiedy neurochirurgia nie istniała. Wbrew wszystkiemu Gage przeżył ten wypadek, jednak z przykładnego i sumiennego pracownika zmienił się według niektórych źródeł w olewającego pracę, wiecznie przeklinającego ponuraka.  Pręt zniszczył mu płaty czołowe, które ogólnie mówiąc, są odpowiedzialne za osobowość i emocje. Być może podczas potyczki i u Henryka doszło do uszkodzenia tego obszaru i stąd zmiany w jego charakterze.

umj7701-043-f5

Po prawej czaszka Phineasa Gage’a z wystawy w Warren Anatomical Museum na Uniwersytecie Harvarda. Po lewej rekonstrukcja urazu jakiego on doświadczył. Ratiu P, Talos IF New England J Med 2004;351:e21

To co najbardziej bolało Henryka VIII to brak prawowitego męskiego potomka. Według wielu badaczy ma być za to odpowiedzialna „klątwa Jakobiny” (Jacqutte curse). Jakobina Luksemburska, czyli babcia Henryka była kobietą bardzo wpływową, choć niezwykłą. Była nawet dwukrotnie oskarżona o czary, w tym raz za sprawą miłości od pierwszego wejrzenia między jej córką Elżbietą a Edwardem IV (ojcem Henryka VIII); według niektórych Jakobina miała zaczarować swojego zięcia. Współcześnie uważa się, że wspomniana klątwa to posiadanie antygenu Kell. Jest to jeden z antygenów grup krwi. O ile główny układ grup krwi to AB0, duże znaczenie mają też inne, w tym powszechnie znany Rh, ale też MN, Kid, czy właśnie Kell. Tylko około 9% populacji jest Kell pozytywne, a jedynie 0,2% populacji jest homozygotą, tzn. posiada dwie kopie genu odpowiedzialnego za występowanie tego antygenu na czerwonych krwinkach. Uważa się, że to właśnie od Jakobiny pochodzi gen K, który przekazała swojej córce, a dalej wnukowi. Henryk VIII był najprawdopodobniej heterozygotą, tzn. posiadał tylko jedną kopię tego genu. Jakie niesie to konsekwencje? Kobieta Kell negatywna (czyli większość) zapłodniona przez Kell pozytywnego mężczyznę produkuje przeciwciała przeciwko krwinkom płodu, jeżeli odziedziczył on po ojcu posiadanie antygenu Kell. Dzieje się tak w drugiej lub następnych ciążach, jeśli w pierwszej doszło do kontaktu krwi matki z krwią płodu, choć zanotowano także przypadki w pierwszej ciąży. Jest to więc konflikt serologiczny, działający na podobnej zasadzie jak w innych układach grup krwi, np. Rh. W płodzie atakowanym przez przeciwciała matki zachodzi hemoliza (krwinki są opłaszczane przez przeciwciała matki przechodzące przez łożysko i niszczone), a dalej może dojść do poronienia, porodu przedwczesnego lub szybkiej śmierci noworodka (choroba hemolityczna noworodków).
Żony Henryka VIII nie miały lekkiego życia. Pierwsza z nich, Katarzyna Aragońska koniec końców została zastąpiona przez nowszy model, czyli własną dwórkę Marię Boleyn, a następnie jej siostrę Annę Boleyn, po czym jej małżeństwo z Henrykiem zostało unieważnione i została wygnana. Wcześniej jednak była sześć razy w ciąży, z czego tylko córka Maria z piątej ciąży przeżyła swoją matkę. Pozostałe ciąże kończyły się poronieniami, przedwczesnymi porodami lub dziecko umierało szybko po porodzie. Niektórzy sugerują, że pięcioro dzieci odziedziczyło po ojcu antygen Kell i doszło do konfliktu serologicznego, a tylko Maria nie i dzięki temu przeżyła. Druga żona, czyli Anna Boleyn urodziła córkę, Elżbietę I, ale następne ciążę skończyły się poronieniami. Kolejna małżonka, Jane Seymour urodziła jedynego prawowitego synego Henryka, który przeżył okres okołoporodowy – Edwarda VI. Sama zmarła 12 dni później w wyniku powikłań połogowych. Następne żony Henryka, Anna z Kleve, Katarzyna Howard i Katarzyna Parr nie obdarzyły go potomstwem. Liczne poronienia u żon króla można wiązać prawdopodobnie z konfliktem serologicznym – statystycznie bardzo prawodpodobne jest, że wszystkie były Kell negatywne. Z drugiej strony król nie żałował im ciężkich wrażeń; jedną z ciąż Anna Boleyn straciła krótko po tym jak zobaczyła męża w niedwuznacznej sytuacji z Jane Seymour. Anna, podobnie jak Katarzyna Howard (piąta żona) zostały skazane przez króla na śmierć.

Whitley i Kramer’s spróbowali ciekawie połączyć zaburzenia psychiczne króla z jego niepowodzeniami na polu spłodzenia męskiego potomka. Zasugerowali oni, że mógł on chorować na zespół McLeoda, która wynika z mutacji genu XK zlokalizowanego na chromosomie X. Ta mutacja osłabia ekspresję antygenu Kell na powierzchni krwinek. Jeśli więc córka odziedziczyłaby po ojcu posiadanie tego antygenu, to jednocześnie otrzymałaby też zmutowany gen, który osłabiałby jego ekspresję- zmniejszałoby to szansę na powstanie konfliktu serologicznego. Natomiast chłopiec, który dostaje od ojca chromosom Y nie byłby w ten sposób chroniony. Mogłoby to wyjaśnić fakt, że król miał dwie córki (Elżbietę I i Marię), ale nie prawowitego syna (choć nieślubnego po prawdzie miał). Zespół McLeoda jest jedną z neuroakantocytoz, które wspominałem ostatnio na fejsbuku. Objawia się występowaniem psychoz, zmian zachowania, drgawek, zaburzeń ruchowych, otępieniem, neuropatią obwodową, kardiomiopatią oraz akantocytozą (występowaniem krwinek o „postrzępionym” kształcie). Zmiany neurologiczne są spowodowane utratą neuronów w jądrze ogoniastym, gałce bladej, wzgórzu, istocie czarnej i skorupie (czyli tzw. jądra podkorowe), natomiast kora mózgu i móżdżek są oszczędzone. Wydaje się jednak, że Henryk raczej nie cierpiał na tę chorobę, ponieważ o ile zmiany psychiczne pasują idealnie, to jednak historycy nie wspominają o wyżej wymienionych objawach neurologicznych u Henryka.

Prohaska R, Sibon OCM, Rudnicki DD, et al. Brain, blood, and iron: Perspectives on the roles of erythrocytes and iron in neurodegeneration. Neurobiology of Disease. 2012;46(3):607-624.

Proponowana patogeneza zespołu McLeoda. W zespole McLeoda brak białka XK może powodować nieefektywny transport fosfatydyloseryny (PS) do błony komórkowej (PM) i endosomów. To prowadzi do nieprawidłowego sortowania endosomów i funkcjonowania szlaków sygnałowych, co zaburza syntezę sfingolipidów, które są potrzebne do wytwarzania mieliny. Zmniejszona ilość mieliny powoduje uszkodzenie neuronów i dochodzi do neurodegeneracji (ND). W prekursorach erytrocytów brak białka XK powoduje nieprawidłowe formowanie kompleksu białek odpowiedzialnych za właściwą strukturę błony komórkowej erytrocytów; to i dodatkowo upośledzona synteza sfingolipidów prowadzi do uszkodzenia połączeń między błoną komórkową a cytoszkieletem. W efekcie krwinki przyjmują kształt akantocytów. Prohaska R, Sibon OCM, Rudnicki DD, et al. Brain, blood, and iron: Perspectives on the roles of erythrocytes and iron in neurodegeneration. Neurobiology of Disease. 2012;46(3):607-624.

 

Henryk VIII to nie jedyny europejski władca, który miał problemy ze zdrowiem psychicznym. Mieli je również Karol VI (król Francji), zwany notabene Szalonym, jako wnuk Henryk VI (król Anglii) i Jerzy III (o którym już wspominałem w innym wpisie, powstał o nim film „Szaleństwo Króla Jerzego”). Osobą, która łączy ich wszystkich jez Katarzyna de Valois, córka pierwszego, matka drugiego i przodkini trzeciego w prostej linii. Poza tym była też prababcią Henryka VIII (niezwykle skomplikowana ta genealogia). Być może odziedziczyła ona po swoim ojcu gen odpowiedzialny za zwiększoną predyspozycję do zachorowania na choroby psychiczne. Byłoby to najprostsze rozwiązanie, tym bardziej, że wiadomo o istnieniu takich genów i ich zmiennej penetracji, tzn. że u różnych osób mogą ulegać ekspresji z różną siłą. Wiele wskazuje na to, że Henryk VI chorował na schizofrenię (miał m.in. urojenia, omamy i zachowania katatoniczne) i jego decyzje podjęte w trakcie choroby doprowadziły do wybuchu tzw. Wojny Dwóch Róż. Niewykluczone, że ta choroba dotknęła także Henryka VIII.

Historyczne zagadki medyczne to oczywiście przede wszystkim domniemania – mogą one jednak pomóc zrozumieć historię, ale też i choroby.

Po więcej medycznych ciekawostek zapraszam na fejsbuka Zebry w galopie.

Referencje:
Stride P, Lopes Floro K. Henry VIII, McLeod syndrome and Jacquetta’s curse. J R Coll Physicians Edinb. 2013;43(4):353-60.

Chalmers C, Chaloner E. 500 years later: Henry VIII, leg ulcers and the course of history. Journal of the Royal Society of Medicine. 2009;102(12):514-517.

Prohaska R, Sibon OCM, Rudnicki DD, et al. Brain, blood, and iron: Perspectives on the roles of erythrocytes and iron in neurodegeneration. Neurobiology of Disease. 2012;46(3):607-624.

Bark N. Did schizophrenia change the course of English history? The mental illness of Henry VI. Med Hypotheses. 2002;59(4):416-21