Nowotwór rozpuszczający kości, Mojry i gen długowieczności.

Złośliwy czy łagodny?

Złośliwy czy łagodny – to podstawowe pytanie, które zadają sobie ludzie, u których podejrzewa się chorobę nowotworową. Tymczasem, niektóre nowotwory złośliwe są prawie zupełnie niegroźne, a z drugiej strony istnieją łagodne guzy, które mogą powodować poważne objawy, a wręcz zagrażać życiu. O tym, czy dany guz określimy mianem złośliwego lub łagodnego, decyduje bowiem przede wszystkim jego obraz mikroskopowy (tj. histopatologiczny) i zdolność do dawania przerzutów, a niekoniecznie rzeczywisty przebieg kliniczny. Na przykład rak podstawnokomórkowy skóry, który jest najczęstszym rakiem u rasy kaukaskiej, mimo że klasyfikowany jako nowotwór złośliwy, to rośnie powoli, bardzo rzadko przerzutuje i jego leczenie nie stanowi zwykle większego problemu. Z kolei niektóre łagodne nowotwory przysparzają niejednokrotnie wielu poważnych kłopotów, np. gruczolaki przysadki mogą powodować zaburzenia widzenia poprzez ucisk na skrzyżowanie wzrokowe i dodatkowo wydzielają w nadmiarze hormony, np. hormon wzrostu co doprowadza do akromegalii. Chciałbym Wam dzisiaj przedstawić inny łagodny nowotwór, który może być groźniejszy niż niejeden rak – produkuje bowiem hormon „rozpuszczający” kości i na domiar złego jest niezwykle trudny do zdiagnozowania. Ów guz będzie też pretekstem do opowiedzenia o greckich boginiach losu, starzeniu i przewlekłej chorobie nerek.

Nowotwór rozpuszczający kości

Mezenchymalny nowotwór fosfaturyczny (phosphaturic mesenchymal tumor, PMT) – bo taką niezbyt atrakcyjnie brzmiącą nazwę ma nasz dzisiejszy bohater – to guz niezwykle rzadki. Może się pojawić w zasadzie w każdym miejscu na ciele, jednak najczęściej lokalizuje się w kończynach dolnych (40-50% przypadków). Praktycznie wszystkie opisane PMT były łagodne, jedynie w kilku z nich doszło do transformacji złośliwej. Pomimo swojej łagodnej histologicznie natury PMT potrafi solidnie dokuczyć. Pacjenci cierpią z powodu uporczywych objawów, z których najczęstsze to uogólniona słabość, bóle mięśni i kości, a także częste złamania patologiczne (tzn. takie, które powstają w wyniku nawet drobnego urazu). Skąd taki obraz kliniczny? Winowajcą jest wydzielany przez PMT hormon FGF23. Bierze on udział w regulacji gospodarki fosforanowej ustroju – jest tzw. fosfatoniną, tzn. czynnikiem zwiększającym wydalanie fosforanów z moczem. W warunkach fizjologii FGF23 wydzielany jest przez kości, płynie do nerek i tam hamuje zwrotne wchłanianie fosforanów. W efekcie więcej ich wydalamy z moczem. FGF23 zmniejsza także produkcję aktywnej formy witaminy D przez nerki (hamuje alfa-1 hydroksylazę) i wydzielanie parathormonu przez przytarczyce. Z kolei witamina D i parathormon pobudzają produkcję FGF23. To wszystko tworzy razem pętlę sprzężenia zwrotnego ujemnego i zapewnia odpowiednią gospodarkę fosforanową. Jednak PMT produkuje FGF23 bez żadnego umiaru – efektem jest hiperfosfaturia (czyli nadmierne wydalanie fosforanów z moczem) oraz niedobór aktywnej witaminy D, która jest odpowiedzialna za prawidłowe wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego oraz mineralizację kości. Efektem jest „rozpuszczenie” kości, tj. zmniejszenie ich gęstości mineralnej (osteopenia), skutkujące złamaniami patologicznymi. W najcięższych przypadkach niezdiagnozowany pacjent może wylądować na wózku inwalidzkim. Wyżej wymienione zaburzenia nazywamy onkogeniczną osteomalacją. Osteomalacja nie jest pojęciem tożsamym z osteoporozą – w tej ostatniej dochodzi do utraty masy kostnej, ale tracone są zarówno składniki organiczne (kolagen), jak i mineralne. W efekcie kość staje się porowata i krucha. W osteomalacji kość traci wyłącznie substancje mineralne, dlatego mięknie.

fgf23

Według literatury średni czas od wystąpienia pierwszych objawów choroby do postawienia diagnozy wynosi od 2,5 do 7,5 roku! Przyczyn takiego stanu rzeczy jest kilka. Po pierwsze PMT są często małe, więc pacjenci i lekarze mogą nie zwrócić na nie uwagi. Po drugie bóle kostne i mięśniowe to strasznie niespecyficzny objaw, który może towarzyszyć setkom rozmaitych chorób, np. fibromialgii czy zapalnym chorobom stawów. W końcu, nawet już wycięty guz może być trudny do właściwego rozpoznania histopatologicznego, ponieważ może do złudzenia przypominać inne nowotwory. Na szczęście, jeśli już uda się lekarzom zdiagnozować tę medyczną zebrę, to po usunięciu guza objawy z reguły w całości ustępują. Inne nowotwory, które czasami mogą być przyczyną onkogenicznej osteomalacji wywołanej utratą fosforanów to m.in. rak piersi, rak prostaty, szpiczak mnogi czy przewlekła białaczka limfatyczna.

pmt1

Najczęstszym histologicznym wariantem PMT jest mieszany łącznotkankowy, utworzony z niezróżnicowanych wrzecionowatych komórek, które leżą w bogato unaczynionym podścielisku (naczynia guza zaznaczone na zdjęciu A czarnymi strzałkami). Mogą być obecne komórki olbrzymie przypominające osteoklasty (zdjęcie B, białe strzałki). Na zdjęciu C widoczna chrząstka. CC BY-NC-SA 3.0 Hu F-K, Yuan F, Jiang C-Y, et al. Tumor-induced osteomalacia with elevated fibroblast growth factor 23: a case of phosphaturic mesenchymal tumor mixed with connective tissue variants and review of the literature. Chinese Journal of Cancer. 2011;30(11):794-804.

Klotho, która przędzie nić życia

Jeanne Calment, która jest oficjalną rekordzistką długości życia (122 lata i 164 dni), jako swoją receptę na długowieczność przedstawiała uśmiech i optymizm, wypijała codziennie kieliszek wina, a do 117 roku życia paliła tytoń.Szacuje się, że tak naprawdę największy wpływ na długość naszego życia mają geny – około 40%, a czynniki środowiskowe (styl i warunki życia) oraz zwykłe szczęście – po 30%. Wśród genów, których niektóre warianty są związane z długowiecznością wymienia się geny naprawy DNA, geny kodujące białka zmiatające wolne rodniki tlenowe, niektóre geny mitochondrialne i geny związane z gospodarką cholesterolową. Jeden z genów, które ma prawdopodobnie kluczowe znaczenie dla długości życia, koduje białko silnie powiązane z FGF23 produkowanym przez fosfaturyczny nowotwór mezenchymalny…

Wspomniałem na początku, że będzie mowa o Mojrach. Otóż FGF23 do prawidłowego działania wymaga oczywiście receptora. Jest nim białko FGFR, które jednak potrzebuje pomocnika w postaci białka nazwanego imieniem jednej z Mojr – a mianowicie Klotho. Dla nieobeznanych z grecką mitologią – Mojry to trzy boginie ludzkiego losu: Kloto (plecie nić ludzkiego żywota), Lachesis (mierzy tę nić) i Atropos („nieodwracalna” – przecina).

fates.gif

Mojry z filmu animowanego Herkules (1997) Walt Disney Pictures

Białko Klotho występuje w dwóch formach: związanej z błoną komórkową (która służy jako koreceptor dla FGF23 w nerkach) oraz wolnej, która pływa sobie we krwi. Ta druga forma pobudza mechanizmy przeciwdziałające stresowi oksydacyjnemu ustroju. Hamuje też efekty czynników wzrostu, np. TGF-beta, który jest odpowiedzialny m.in. za zwiększenie zdolności do nowotworów do przerzutowania. Zmniejsza działanie białka IGF-1, którego względnie niskie poziomy w porównaniu do reszty populacji stwierdzono u potomstwa osób długowiecznych. Jest to o tyle ciekawe, że hormon wzrostu, który w przeciwieństwie do Klotho zwiększa ekspresję IGF-1, jest używany przez niektóre Hollywoodzkie gwiazdy jako „hormon młodości”. I faktycznie, na krótką metę hormon wzrostu poprawia samopoczucie, zmniejsza ilość tkanki tłuszczowej i generalnie wszystko jest pięknie. Jednak dłuższe stosowanie może wywoływać poważne objawy niepożądane, a nawet zwiększać ryzyko nowotworzenia. Na dodatek nic nie wskazuje na to, żeby jego podawanie miało wydłużać życie.

Wracając do meritum: badania przeprowadzone na myszach, które pozbawiono genu Klotho pokazały, że myszki te prezentują objawy podobne do przedwczesnego starzenia (osteopenia; rozedma płuc; atrofia gonad, grasicy, mięśni, skóry i jelit), co wynika m.in. ze zwiększenia stresu oksydacyjnego i uszkodzenia śródbłonka naczyń przez nadmiar fosforanów. Z kolei zwierzęta z nadmierną ekspresją Klotho żyją dłużej niż przeciętne myszki.

Ok – to były zwierzęta – ale jak to wygląda u ludzi? Przykładem choroby z towarzyszącym niedoborem Klotho jest przewlekła choroba nerek, nazywana czasem epidemią XXI wieku. Szacuje się, że w Polsce może chorować na nią nawet 4,5 miliona (!) osób. W jej przebiegu zmniejsza się zdolność do wydalania fosforanów z moczem – w efekcie nerka chcąc dać z siebie wszystko, produkuje więcej FGF23. Ów hormon faktycznie trochę zwiększa wydalanie fosforanów z moczem, ale przy okazji obniża produkcję witaminy D. Ona z kolei w normalnych warunkach zwiększa ilość białka Klotho. Mamy więc trochę patową sytuację: wydzielany w nadmiarze FGF23 pośrednio zmniejsza ilość własnego receptora, więc mimo że FGF23 jest we krwi dużo, to nie może prawidłowo działać. Dalej gromadzą się fosforany, a białka Klotho coraz mniej… Większość pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie umiera z powodu niewydolności nerek. Przyczyną ich zgonów są najczęściej choroby, których ryzyko wzrasta na starość: choroby sercowo-naczyniowe, nowotwory czy infekcje. Tacy chorzy mają objawy przedwczesnego starzenia: zanik gonad, osteopenię, zwapnienia tkanek miękkich czy zaburzenia poznawcze. Spadek poziomu białka Klotho ma prawdopodobnie ogromny wpływ na powstawanie tych objawów.

Poziomy białka Klotho zbadano także u osób zdrowych, zamieszkujących słoneczną Toskanię (badanie InCHIANTI). Okazało się, że osoby z niskimi poziomami Klotho miały zdecydowanie większe ryzyko zgonu niż badani z wyższymi poziomami tego białka.

klotho

Działanie białka Klotho. Zmodyfikowano: Manolis AS. Klotho, Spinning the Thread of Life: an Anti-Ageing Gene. Hospital Chronicles 2012, 7(3): 129-132

Lek na starzenie się?

Czy zatem Klotho może zostać użyte jako „lek na starzenie się”? Jest to bardzo kuszące, jednak nie wydaje mi się, żeby miało to zostać wprowadzone do użytku (a już na pewno nie w najbliższej przyszłości) celem wydłużenia życia. Trwają jednak zaawansowane badania nad skonstruowaniem substancji, która będzie zwiększać ekspresję Klotho u pacjentów z chorobą Alzheimera. Wykazano bowiem, że w mysim modelu tej choroby osobniki z wysoką ekspresją Klotho żyją dłużej, mają lepszą pamięć przestrzenną i łatwiej się uczą. Jeśli jednak chcecie w prosty sposób wpłynąć na zwiększenie w swoim organizmie ilości białka Klotho polecam metodę: MŻ, czyli stare dobre „mniej żreć”. Ujmę to w bardziej naukowy sposób: restrykcja kaloryczna jest udowodnionym czynnikiem przedłużającym życie, a jakiś czas temu odkryto, że ten efekt może być związany z wpływem na ekspresję Klotho. Podobnie działa resweratrol, naturalny polifenol obecny w winie. Oczywiście nie przesadzajcie ze zbyt restrykcyjną dietą, ani ze zbyt dużą ilością wina!

Mam nadzieję, że podobał Wam się ten wpis, mimo że nieco różnił się od tego, co zwykle prezentują Zebry w galopie.Zapraszam na ich fejsbuka i życzę Wam wysokich poziomów Klotho 😉

Literatura:

The phosphaturic mesenchymal tumor: why is definitive diagnosis and curative surgery often delayed? Ledford, Cameron K;  Zelenski, Nicole A;  Cardona, Diana M;  Brigman, Brian E;  Eward, William C (2013) Clinical orthopaedics and related research vol. 471 (11) p. 3618-25

[Oncogenic osteomalacia and its symptoms: hypophosphatemia, bone pain and pathological fractures]. Kaniuka-Jakubowska, Sonia;  Biernat, Wojciech;  Sworczak, Krzysztof (2012) Postȩpy higieny i medycyny doświadczalnej (Online) vol. 66 p. 554-67

Klotho and the aging process. Kuro-o, Makoto (2011) The Korean journal of internal medicine vol. 26 (2) p. 113-22

Development of Klotho enhancers as novel therapeutics for Alzheimer’s disease Abraham, Carmela R.;  Chen, Ci-Di;  King, Gwendalyn D. (2010) Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association vol. 6 (4) p. S591

Reklamy

Trup w szafie dr. House’a

Jestem wielkim fanem dr. House’a i serial był po części inspiracją do stworzenia bloga o medycznych zebrach. Przypadki wybierane do serialu i decyzje głównego bohatera bywały przegięte, ale wiadomo, że nie można traktować serialu jako medycznej wyroczni i trudno wymagać od serialu, żeby przedstawiane w nim choroby i objawy były w 100% zgodne z rzeczywistością. Mimo to nie brakowało głosów krytyki, jak Pana dr. Stefana Karczmarewicza – on nie zostawia na serialu suchej nitki. Na swoim blogu pisał nawet:

O tego typu przypadkach [rzadkie choroby] myśli się na końcu diagnostyki, a nie na początku, kiedy to poszukuje się najbardziej prawdopodobnych dla danego pacjenta chorób. Dr House myśli o nich na początku. Poza tym – z definicji – kazuistyka polega na tym, że większość lekarzy, przez całe swoje zawodowe życie nie zobaczy takiego przypadku. Dr House przez osiem lat miał taki co chwilę. To jednak jest już słabość mentalna scenarzystów, a nie samego bohatera serialu.

http://lekarski.blog.polityka.pl/2012/05/26/house-ani-dobry-lekarz-ani-namiastka-holmesa-czyli-%E2%80%93-o-pryncypiach-diagnostyki/

Tak jak pisałem dawno temu w pierwszej notce, najzupełniej zgadzam się z pierwszym zdaniem. Ale krytykowanie scenarzystów za to, że bohater serialu (najlepszy diagnosta w kraju) dostaje najtrudniejsze przypadki, to już chyba nieco przesada. To, że w 25 tysięcznym Sandomierzu co tydzień dochodzi do morderstwa, nie dziwi przecież fanów „Ojca Mateusza” ;-P

Jest jednak taki odcinek, w którym scenarzyści popłynęli naprawdę na rubieże fantazji. Potraktujmy to jednak jedynie jako pretekst do poznania nowej choroby.

Odcinek, o którym mowa to „All in” (s02e17). Pacjentem jest mały chłopiec, którego pierwszy objaw to krwawienie z odbytu, które pojawiło się podczas szkolnej wycieczki. Nie wiedzieć czemu House od razu wpada na pomysł, że chłopiec ma zagadkową chorobę, z powodu której dwanaście lat wcześniej zmarła jego pacjentka Ester Doyle. Z powodu krwawienia House zleca kolonoskopię, która nie wykazuje żadnych zmian. Dlatego też ekipa bagatelizuje jego podejrzenia; Chase uważa, że to zwykłe zakażenie wirusowe. Niestety okazuje się, że mocz chłopca zmienił kolor na brązowy, wskazując na niewydolność nerek – zdecydowanie jest to poważny objaw. Stan dziecka zaczyna się pogarszać, a dr-house-572353_1280House twierdzi, że jego poprzedni pacjent z takimi objawami umarł w przeciągu 24 godzin. W badaniach obrazowych uwidoczniono masę w okolicy przysadki; w tym czasie chłopcu spadają płytki i wpada w niewydolność oddechową, co wg House’a ma wskazywać na jego rychłą śmierć. W międzyczasie Wilson (grający w pokera na charytatywnym turnieju) wymyśla nową diagnozę – choroba Kawasaki. Jednak okazuje się, że naczynia wieńcowe (które są niszczone w ch. Kawasaki) są w porządku, natomiast w prawym przedsionku znajduje się jakaś masa. W tym czasie z pokerowego turnieju wraca wkurzona Cuddy, która przejmuje przypadek i po kolei proponuje diagnozy: histiocytozę, stwardnienie guzowate i nerwiakowłókniakowatość. Koniec końców Cuddy zwraca się o pomoc do House’a, który zleca ponowną kolonoskopię, twierdząc że podczas pierwszej choroba się ukrywała. Na podstawie obrazu „fioletowych grudek” w kolonoskopii ogłasza diagnozę: choroba Erdheima-Chestera i rozpoczyna leczenie.

Choroba Erdheima-Chestera (ECD) to choroba należąca do grupy histiocytoz z komórek nie-Langerhansa. Histiocyty to inaczej makrofagi tkankowe. Są one komórkami wywodzącymi się od monocytów krążących w krwi obwodowej i różnicujących się dalej w tkankach w dwóch kierunkach: makrofagów lub komórek dendrytycznych.

 

"Dendritic cell" by Judith Behnsen, Priyanka Narang, Mike Hasenberg, Frank Gunzer, Ursula Bilitewski, Nina Klippel, Manfred Rohde, Matthias Brock, Axel A. Brakhage, Matthias Gunzer - Source: PLoS Pathogens - http://pathogens.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.ppat.0030013. Licensed under CC BY 2.5 via Commons - https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Dendritic_cell.JPG#/media/File:Dendritic_cell.JPG

Komórka dendrytyczna w akcji. „Dendritic cell” by Judith Behnsen, Priyanka Narang, Mike Hasenberg, Frank Gunzer, Ursula Bilitewski, Nina Klippel, Manfred Rohde, Matthias Brock, Axel A. Brakhage, Matthias Gunzer – Source: PLoS Pathogens – http://pathogens.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.ppat.0030013. Licensed under CC BY 2.5 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Dendritic_cell.JPG#/media/File:Dendritic_cell.JPG

Z kolei komórki dendrytyczne przechodzą jeszcze przemianę w kierunku śródnabłonkowych (czyli komórek Langerhansa, które znajdują się w naskórku, nabłonku mieszków włosowych, nabłonku błon śluzowych) lub śródmiąższowych (znajdują się w różnych tkankach) komórek dendrytycznych. Głównym zadaniem histiocytów jest fagocytoza, czyli zjadanie np. cząstek bakterii czy kompleksów antygen-przeciwciało (tym przede wszystkim zajmują się makrofagi) oraz prezentowanie antygenu, czyli alarmowanie i pobudzanie innych komórek układu odpornościowego do reakcji (to domena komórek dendrytycznych).

Histiocytozy to dziwne choroby. Zwykle traktuje się je jako zmiany nowotworowe, aczkolwiek niektóre rozrosty histiocytów wydają się być raczej nienowotworowe. Poglądy na ich patogenezę cały czas się kształtują. Podział wg Histiocyte society dzieli histiocytozy w zależności od grupy komórek, z której się wywodzą (Dendritic cell disorders, macrophage-related disorders) i wydziela też grupę o bardziej złośliwym przebiegu – malignant histiocytic disorders (np. ostra białaczka monocytowa). Choroba Erdheima-Chestera należy do grupy związanej z komórkami dendrytycznymi i w sumie też nie wiadomo czy to nowotwór czy zmiana reaktywna (niekontrolowana odpowiedź np. na czynnik infekcyjny). Dane na ten temat są sprzeczne. Od strony patofizjologicznej wiadomo, że chorobie towarzyszą podwyższone poziomy niektórych cytokin (które po części wywołują objawy): interferonu alfa (tu mamy trochę paradoksów, bo nie dość że same komórki obecne w zmianach chorobowych go nie produkują, więc trudno powiedzieć skąd się bierze, to jeszcze na dodatek jest on stosowany jako lek w ECD), IL-12, MCP1 (monocyte chemotactic protein-1, CCL2), a obniżone poziomy IL-4 i IL-7. Wewnątrz zmian produkowane są duże ilości interferonu gamma, co prawdopodobnie jest związane z silną odpowiedzią typu Th1.

Chorują pacjenci głównie w wieku 60- 80 lat, ale sporadycznie choroba może zdarzyć się nawet u dzieci (jak w przypadku z House’a). Jakie są objawy tej tajemniczej i rzadkiej choroby? Oprócz objawów ogólnych, takich jak gorączka, zmęczenie i nocne poty (ta triada powinna zawsze budzić złe skojarzenia) 50% pacjentów odczuwa bóle kostne, ale aż 96% ma zajęty układ szkieletowy – wydaje się to najbardziej charakterystyczną cechą ECD.

Z powodu zajęcia struktur wewnątrzczaszkowych może dojść do uszkodzenia przysadki i jej niewydolności, a także do zajęcia podwzgórza lub połączeń między podwzgórzem i przysadką, co spowoduje moczówkę prostą (bardzo ważne! moczówka ogólnie jest bardzo częstym objawem różnych histiocytoz). Występują też rozmaite objawy neurologiczne. Ponadto możliwe jest zajęcie oczodołu, przez co dochodzi do wytrzeszczu oka. Notowano też objawy sercowo-naczyniowe, wynikające z zajęcia osierdzia, ucisku na aortę („coated aorta„) czy z powstania masy w prawym przedsionku. Może dojść do zajęcia płuc w postaci choroby śródmiąższowej lub do wysięku w opłucnej. „Hairy kidney” to z kolei objaw nacieku okołonerkowego.

Nieregularne pasma wzdłuz tylnej części nacieku okołonerkowego powodują wrażenie "włochatej nerki". Pan et al. BMC Gastroenterology 2011 11:77

Nieregularne pasma wzdłuz tylnej części nacieku okołonerkowego powodują wrażenie „włochatej nerki”. CC-BY 2.0 Pan et al. BMC Gastroenterology 2011 11:77 http://www.biomedcentral.com/1471-230X/11/77

Jak najłatwiej zdiagnozować ECD? Kryteria rozpoznania są proste i następujące:

– kryteria radiologiczne:

  • obustronne, symetryczne zmiany osteosklerotyczne w między w dystalnych częściach kości długich (obszar diametaphysis)
  • symetryczny i nienaturalnie silny wychwyt znacznika 99mTc w dystalnych częściach kości długich
A. RTG stawów kolanowych: obustronne zmiany osteosklerotyczne w kościach udowych i piszczelowych. B. Scyntygrafia kości 99mTc: zwiększony wychwyt znacznika w okolicy stawu kolanowego w kościach udowych i piszczelowych. C. Rekonstrukcja obrazu TK: rozlane, nieregularne zmiany lityczno-sklerotyczne wewnątrzszpikowe. D. Rekonstrukcja obrazu PET: follow up 4,5 roku po diagnozie ECD. Obustronny, symetryczny nienormalnie zwiększony wewnątrzszpikowy wychwyt fluorodeoksyglukozy Mazor RD, Manevich-Mazor M, Shoenfeld Y. Erdheim-Chester Disease: a comprehensive review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8:137. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849848/

A. RTG stawów kolanowych: obustronne zmiany osteosklerotyczne w kościach udowych i piszczelowych. B. Scyntygrafia kości 99mTc: zwiększony wychwyt znacznika w okolicy stawu kolanowego w kościach udowych i piszczelowych. C. Rekonstrukcja obrazu TK: rozlane, nieregularne zmiany lityczno-sklerotyczne wewnątrzszpikowe. D. Rekonstrukcja obrazu PET: follow up 4,5 roku po diagnozie ECD. Obustronny, symetryczny nienormalnie zwiększony wewnątrzszpikowy wychwyt fluorodeoksyglukozy. CC-BY 2.0
Mazor RD, Manevich-Mazor M, Shoenfeld Y. Erdheim-Chester Disease: a comprehensive review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8:137. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849848/

– kryteria histologiczne: CD68(+), CD1a(−), S-100(− / niska ekspresja) i brak ziarnistości Birbecka (jeśli wziąć wszystkie te cechy na odwrót, to wyjdzie z tego histiocytoza z komórek Langerhansa – czyli po prostu należy ją wykluczyć, żeby zdiagnozować ECD). Charakterystyczne w obrazie mikroskopowym są histiocyty piankowate (foamy histiocytes, schematycznie pokazane na rycinie na samym końcu posta)

Na pierwszy rzut oka widać, że objawy z serialu tylko częściowo zgadzają się z faktycznie występującymi objawami choroby. Pasuje jak najbardziej masa w okolicy przysadki oraz masa w prawym przedsionku. Zajęcie przewodu pokarmowego w ECD jest raczej anegdotyczne, nie mówiąc już o dziwnych fioletowych grudkach w kolonoskopii, które scenarzyści wytrzasnęli naprawdę nie wiem skąd. House, który cały czas upierał się ślepo przy ECD nie zrobił nawet prostego RTG kości. Przede wszystkim jednak ECD nie zabija w przeciągu jednego dnia – jest to choroba przewlekła, w zasadzie trudno mówić o wyleczeniu, ale odpowiednia terapia przedłuża życie. Znalazłem co prawda przypadek, w którym choroba niestety bardzo szybko doprowadziła do śmierci pacjenta, jednak szybko oznacza tu 3 miesiące, a nie 24 godziny.

Z ECD związana jest nowa ciekawa opcja terapeutyczna. W około 50% przypadków ECD występuje mutacja BRAF V600E – podobnie jak w niektórych przypadkach czerniaka (a także w histiocytozie z kom. Langerhansa). Autorzy artykułu opublikowanego w czerwcu poprzedniego roku, podali hipotezę, że jest to kluczowa mutacja w patogenezie choroby ECD, zachodząca na etapie monocyta/prekursorowego makrofaga. Doprowadza ona do rozregulowania ścieżek sygnałowych i przez to do zwiększenia ekspresji białka p16Ink4a (które hamuje cykl komórkowy). W wyniku tego dochodzi do zjawiska starzenia indukowanego onkogenem (OIS, oncogen induced senescence) i nieodwracalnego zahamowania podziałów komórkowych. Dodatkowo dochodzi do aktywacji prozapalnego transkryptomu i produkcji cytokin i chemokin. Ta cytokinowa zapalna zupa przyciąga nowe komórki do ognisk choroby. Leki blokujące cytokiny hamują to zapalne środowisko, jednak terapia inhibitorami BRAF V600E może wpływać na samą przyczynę choroby. Wemurafenib, inhibitor kinazy BRAF jest więc nowym lekiem testowanym w ECD. Zresztą wszystko to na rycinie poniżej.

Zjawisko OIS w patogenezie choroby Erdheima-Chestera. Cavalli G, Biavasco R, Borgiani B, Dagna L. Oncogene-Induced Senescence as a New Mechanism of Disease: The Paradigm of Erdheim–Chester Disease. Frontiers in Immunology. 2014;5:281. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056107/

Zjawisko OIS w patogenezie choroby Erdheima-Chestera, rola mutacji BRAFV600E i cytokin. Widoczne piankowate histiocyty. CC-BY 3.0 Cavalli G, Biavasco R, Borgiani B, Dagna L. Oncogene-Induced Senescence as a New Mechanism of Disease: The Paradigm of Erdheim–Chester Disease. Frontiers in Immunology. 2014;5:281. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056107/

 

Podsumowując: scenarzyści trochę nazmyślali, ale odcinek i tak fajny, a choroba faktycznie zagadkowa i jak najbardziej warta poznania. Nie pozostaje nic innego jak usiąść przed komputerem/telewizorem i włączyć House’a, do czego zapraszam.

Referencje:
Mazor RD, Manevich-Mazor M, Shoenfeld Y. Erdheim-Chester Disease: a comprehensive review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8:137. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849848/

Cavalli G, Biavasco R, Borgiani B, Dagna L. Oncogene-Induced Senescence as a New Mechanism of Disease: The Paradigm of Erdheim–Chester Disease. Frontiers in Immunology. 2014;5:281. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056107/

Sapierzyński R, Sapierzyńska E. Neoplasms of the skin and subcutaneous tissue in dogs and cats. Histiocytic tumors and histiocyte-like cells tumors. Życie Wet. 2005, 80: 339-345. http://www.vetpol.org.pl/www_old/ZW2005/2005_06_Nowotowry_histiocytarne.pdf

http://www.uptodate.com/contents/erdheim-chester-disease

Od stóp do diagnozy: choroba Refsuma

By Yikrazuul (Own work) [Public domain], via Wikimedia Commons

Wzór strukturalny chlorofilu. By Yikrazuul (Own work) [Public domain], via Wikimedia Commons

W poprzednim poście rozwodziłem się na temat indukowanej ugryzieniem kleszcza alergii na mięso ssaków. Dziś pozostanę w tematyce chorób, w których leczeniu potrzebne są pewne restrykcje żywieniowe. Choroba Refsuma (postać dorosłych), bo o niej będzie mowa, to przypadłość, w której obostrzenia dietetyczne są nieco paradoksalne, gdy wziąć pod uwagę jej podłoże.

Na wstępie chciałbym Wam przybliżyć pewne biochemiczne zagadnienia, co dla dużej części będzie zapewne powtórką z rozrywki (choć większość zapewne jest zdania, że biochemia z rozrywką rozmija się całkowicie). Nie odchodźcie jednak z obrzydzeniem sprzed monitorów, postaram się, żeby nie było tak strasznie.

Kwasy tłuszczowe są doskonałym paliwem energetycznym. Sami produkujemy je w naszym organizmie, a znaczna część pochodzi także z diety. W odpowiedniej formie (triacylogliceroli) magazynujemy je w tkance tłuszczowej i wątrobie, a w razie potrzeby uruchamiamy z tych zasobów – np. w chwilach ciężkiego głodu i wysiłku. Żeby uzyskać z nich energię musimy je spalić, tzn. utlenić („oksydować”). Są trzy główne sposoby takiego spalania: beta-, omega- i alfa-oksydacja, które różnią się nieco tym, który węgiel kwasu tłuszczowego biorą na warsztat.

Metabolizm kwasu fitanowego. CC BY 2.0 Watkins PA, Moser AB, Toomer CB, et al. Identification of differences in human and great ape phytanic acid metabolism that could influence gene expression profiles and physiological functions. BMC Physiology. 2010;10:19. doi:10.1186/1472-6793-10-19.

Metabolizm kwasu fitanowego. CC BY 2.0 Watkins PA, Moser AB, Toomer CB, et al. Identification of differences in human and great ape phytanic acid metabolism that could influence gene expression profiles and physiological functions. BMC Physiology. 2010;10:19. doi:10.1186/1472-6793-10-19.

Podstawowym mechanizmem jest beta-oksydacja, natomiast pozostałe dwa są nieco na marginesie. Jest jednak taki kwas tłuszczowy, który nie może być spalony przez system beta-oksydacji: kwas fitanowy. Ten niepokorny związek wywodzi się w prostej linii od chlorofilu, który znajduje się w roślinach. Kiedy np. krowa wcina ze smakiem koniczynę (lub inne zielone coś, które lubią krowy), chlorofil jest rozkładany przez bakterie znajdujące się w ich przewodzie pokarmowym do fitolu. Same krowy z kolei metabolizują ów fitol do kwasu fitanowego, który dziś jest naszym głównym podejrzanym. Kwas fitanowy bowiem ma tak wymyślną strukturę, że nie może wejść w szlak beta-oksydacji (jego węgiel beta jest zablokowany przez grupę metylową). Doskonale sobie z nim jednak radzi alfa-oksydacja, która zachodzi w specjalnych organellach komórkowych, peroksysomach (beta-oksydacja zachodzi w mitochondriach).

W chorobie Refsuma pojawia się niestety problem. Chorzy mają bowiem wrodzony defekt enzymatyczny (dziedziczony autosomalnie recesywnie), który polega na niedoborze enzymu hydroksylazy fitanoilo-CoA, którą na schemacie powyżej oznaczona jest jako PHYH. Co za tym idzie, nie działa u nich alfa-oksydacja. Metabolizm kwasu fitanowego po części przejmuje szlak omega-oksydacji, jednak nie jest on za bardzo wydajny. Dochodzi więc do sytuacji, w której kwas fitanowy nie jet metabolizowany i gromadzi się w organizmie. Włazi więc wszędzie, gdzie tylko może: do wątroby, tkanki tłuszczowej, tkanki nerwowej, serca czy nawet kości: nagromadzony w dużych ilościach zaczyna działać toksycznie.

Indukuje apoptozę (czyli zaprogramowaną śmierć) niektórych grup komórek nerwowych, ponadto „psuje” mitochondria (po biochemicznemu: rozsprzęga fosforylację oksydacyjną), w ten sposób, że przestają one produkować energię. Mitochondriów jest szczególnie dużo w tkance nerwowej i sercu, ponieważ w tych miejscach potrzebne jest bardzo dużo energii: gdy jej braknie te narządy zostają uszkodzone.

Choroba Refsuma (cały czas mowa jest o postaci dorosłych, istnieje też postać niemowlęca) objawia się poprzez:

  • retinitis pigmentosa (zwyrodnienie barwnikowe siatkówki) – zaburzenia widzenia
  • anosmię (zanik węchu)
  • głuchotę
  • ataksję (najprościej mówiąc zaburzenie koordynacji ruchowej)
  • polineuropatię (uszkodzenie wielu nerwów, najczęściej objawiające się zaburzeniami czucia na stopach i dłoniach, czyli typu „skarpetki i rękawiczki”)
  • zaburzenia rytmu serca
  • objawy skórne (rybia łuska)
  • zmiany kostne

Widzenie lunetowe i wieczorna (kurza) ślepota: to główne rodzaje zaburzeń widzenia w chorobie Refsuma. Pierwsze polega na utracie obwodowego pola widzenia, przez co widziany obraz chory widzi jak przez lunetę (pokazane jest to na dwóch zdjęciach poniżej). Jest to spowodowane barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki (retinitis pigmentosa). Natomiast zmniejszenie zdolności widzenia w nocy jest bardzo wczesnym objawem, spowodowanym śmiercią wrażliwych na kwas fitanowy pręcików w siatkówce oka. Podobnie szybko pojawiają się dwa inne objawy neurologiczne: pogorszenie słuchu i utrata węchu.

„Before Retinitis Pigmentosa- normal vision” by Piksteel SANET STEYN – Own work. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Before_Retinitis_Pigmentosa-_normal_vision.jpg#/media/File:Before_Retinitis_Pigmentosa-_normal_vision.jpg

„Retinitis Pigmentosa- tunnel vision” by Piksteel SANET STEYN – Own work. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Retinitis_Pigmentosa-_tunnel_vision.jpg#/media/File:Retinitis_Pigmentosa-_tunnel_vision.jpg

U 30% występuje bardzo ciekawy objaw, którego stwierdzenie może być kluczowym momentem w diagnostyce pacjenta. Tym objawem jest skrócenie niektórych kości stóp i rąk: najczęściej skrócony jest dystalny paliczek kciuka oraz czwarta kość śródstopia. Opisano przypadek, w którym diagnozę choroby Refsuma u dwóch braci z ciężkimi zaburzeniami wzroku postawiono właśnie dzięki odkryciu przez lekarzy zaburzeń kostnych w stopach. Autorzy przypadku stwierdzili: „the footprint is the clue”.

Skrócenie kości śródstopia w przebiegu choroby Refsuma. CC BY 2.0 Jayaram H, Downes SM. Midlife diagnosis of Refsum Disease in siblings with Retinitis Pigmentosa – the footprint is the clue: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2008;2:80. doi:10.1186/1752-1947-2-80.

Skrócenie kości śródstopia w przebiegu choroby Refsuma. CC BY 2.0 Jayaram H, Downes SM. Midlife diagnosis of Refsum Disease in siblings with Retinitis Pigmentosa – the footprint is the clue: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2008;2:80. doi:10.1186/1752-1947-2-80.

Objawy choroby Refsuma mogą pozostać niezauważone przez nawet kilkadziesiąt lat, zwykle jednak diagnoza stawiana jest w okresie „wczesnej dorosłości”. Późna diagnoza jest spowodowana wolnym tempem narastania objawów, a często także z ich bagatelizowaniem. Choroba może się jednak objawić także w sposób gwałtowny i bardzo niebezpieczny, szczególnie w sytuacji stresu lub głodu. Wtedy dochodzi do uwolnienia z tkanki tłuszczowej i wątroby bardzo dużych ilości kwasu fitanowego, wtedy może dojść w sercu np. do zaburzeń przewodzenia, arytmii, a w konsekwencji do nagłego zgonu. W sytuacji zagrożenia życia można u takich pacjentów przeprowadzić plazmafarezę, czyli specjalne filtrowanie krwi w celu usunięcia z niej toksycznego kwasu.

Jak leczyć chorobę Refsuma? Biorąc pod uwagę, że kwas fitanowy w prostej linii wywodzi się z chlorofilu, można by wysnuć wniosek, że należy wykluczyć z diety pokarmy go zawierające, czyli zielone warzywa. Jest to jednak błędne założenie, gdyż w naszych jelitach nie powstają znaczące ilości fitolu i kwasu fitanowego z chlorofilu. Z kolei w przewodzie pokarmowym krów, a także niektórych ryb powstają ich znaczne ilości: akumulują się w mięsie, a w przypadku krów także w mleku. I z tego właśnie wynika wspomniany przeze mnie na początku paradoks: mimo że kwas fitanowy to metabolit chlorofilu pochodzącego z roślin, to jednak osoby z chorobą Refsuma powinny wyeliminować ze swojej diety mięso przeżuwaczy, nabiał, a także ryby. Tymczasem zieleninę mogą jeść spokojnie. Mamy więc kolejną po uczuleniu na mięso ssaków przypadłość, w której trzeba sobie odpuścić burgery z wołowiną. Przy stosowaniu odpowiedniej diety objawy łagodnieją i przestają narastać.

Na koniec jeszcze kilka zdań na temat niemowlęcej postaci choroby Refsuma. Ta postać objawia się zaburzeniami budowy twarzoczaszki, hepatomegalią (powiększeniem wątroby) i upośledzeniem funkcji nadnerczy. Mielinizacja, czyli otaczanie nerwów lipidową otoczką przyspieszającą przewodzenie impulsów, również jest upośledzona, a przez to uszkodzony zostaje cały układ nerwowy. Po urodzeniu dzieci mają niskie napięcie mięśniowe (hipotonię) i słabo jedzą. Niemowlęca postać choroby Refsuma jest spowodowana mutacją genu peroksyny, która jest odpowiedzialna za prawidłowe powstawanie peroksysomów. Wadliwe peroksysomy nie radzą sobie z alfa-oksydacją, ale też z innymi procesami, np. beta-oksydacją bardzo długich kwasów tłuszczowych. Dlatego początek objawów jest tak szybki w porównaniu do postaci dorosłych.

Referencje:

Coppack SW, Evans R, Gibberd FB, Clemens ME, Billimoria JD. Can patients with Refsum’s disease safely eat green vegetables? British Medical Journal (Clinical research ed). 1988;296(6625):828.

Jayaram H, Downes SM. Midlife diagnosis of Refsum Disease in siblings with Retinitis Pigmentosa – the footprint is the clue: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2008;2:80.

Wierzbicki AS. Peroxisomal disorders affecting phytanic acid alpha-oxidation: a review. Biochemical Society transactions. 2007;11:881-6

http://www.nationalstemcellfoundation.org/refsum-disease/