Czy łagodne nowotwory mogą przerzutować?

Szara strefa

Chciałoby się, żeby w medycynie wszystko było czarne albo białe, więc nowotwory zasadniczo dzielimy na dwie grupy: łagodne i złośliwe. Pomiędzy nimi znajduje się jednak pewna szara strefa zmian, które wymykają się oczywistej klasyfikacji. W podręcznikach patologii jako dwie najważniejsze różnice pomiędzy nowotworami złośliwymi a łagodnymi wymienia się zdolność do przerzutowania i naciekania podścieliska. I tutaj pojawia się problem. Istnieją bowiem nowotwory tzw. miejscowo złośliwe, które w obrazie mikroskopowym wykazują cechy złośliwości i naciekają, ale bardzo rzadko dają przerzuty (tutaj przykładem jest najczęstszy rak występujący u przedstawicieli rasy kaukaskiej, czyli rak podstawnokomórkowy skóry) lub są histologicznie łagodne, ale często nawracają (np. gruczolak wielopostaciowy ślinianek). Takie nowotwory nie są niczym wyjątkowym w praktyce klinicznej. Natomiast zjawiskiem zupełnie niezwykłym jest łagodny nowotwór dający przerzuty.

Mięśniaki macicy

Co ciekawe, nowotworem, który może się w ten sposób zachowywać, jest najczęstszy guz łagodny u kobiet, a mianowicie mięśniak macicy. W zależności od wieku aż 25 do 80% kobiet ma w swojej macicy mięśniaka. Wywodzi się on z mięśni gładkich i w obrazie mikroskopowym z reguły wygląda całkowicie niegroźnie, tzn. jego komórki przypominają normalne, nienowotworowe komórki mięśniowe. W większości przypadków mięśniaki nie sprawiają kłopotu, a diagnoza stawiana jest podczas rutynowego badania USG. Niestety u części kobiet mięśniak może powodować objawy takie jak: krwawienie z dróg rodnych, bóle brzucha, czy trudności z utrzymaniem ciąży. Niekiedy mięśniaki mogą mieć bardzo duże rozmiary (wtedy można je wyczuć przez powłoki brzuszne) i uciskać sąsiednie narządy. Gdy mamy do czynienia z objawowym mięśniakiem, włączane jest leczenie, które zasadniczo może polegać na hormonoterapii lub chirurgicznym usunięciu mięśniaka, czy ewentualnie całej macicy. Tyle tytułem wstępu – teraz należy odpowiedzieć na pytanie, czy takie guzy naprawdę mogą przerzutować?

Benign metastasizing leiomyoma

Odpowiedź brzmi – prawdopodobnie tak. Jest to szalenie rzadka sytuacja, ale faktycznie może się zdarzyć. W 1939 r. niejaki dr Steiner po raz pierwszy opisał przypadek 36-letniej kobiety z mięśniakami macicy, która zmarła z powodu serca płucnego (tzn. niewydolności serca spowodowanej chorobą płuc) wynikającego z zajęcia tkanki płucnej przez mnogie przerzuty makroskopowo i histologicznie łagodnego nowotworu. Lekarz ten jako pierwszy zaproponował, że taki obraz może odpowiadać przerzutom mięśniaka macicy. Od tamtej pory zanotowano wiele podobnych przypadków, które obecnie nazywamy „benign metastasizing leiomyoma” (BML), czyli łagodny przerzutujący mięśniak macicy. Podobnie jak ów pierwszy opisany przypadek opisywane były praktycznie wyłącznie w płucach. Czytelnik w tym momencie pewnie zadaje sobie pytanie, dlaczego w dalszym ciągu nazywamy go „łagodnym”, a nie „złośliwym” mięśniakiem? Otóż dlatego, że owe przerzuty różnią się od tych występujących chociażby w raku jelita grubego. W obrazie mikroskopowym są one zupełnie łagodne, kiedy rosną, jedynie się rozpychają, nie naciekając przy tym sąsiednich tkanek.

blog1

Łagodny przerzutujący mięśniak macicy w obrazie TK – A) – strzałkami zaznaczone są przerzuty do płuc. B)  oznaczenie BML – oznacza przerzuty mięśniaka do przymacicz

Pacjentka opisana przez dr Steinera zmarła, ponieważ zmiany w jej płucach były bardzo liczne, co prawdopodobnie zmniejszyło powierzchnię wymiany gazowej w płucach oraz upośledziło przepływ krwi, doprowadzając do niewydolności oddechowej i niewydolności serca. Na szczęście w większości opisanych przypadków BML pacjentki mimo przerzutów nie mają poważnych objawów i z reguły są tylko obserwowane lub leczone hormonalnie, co tylko potwierdza ich łagodny charakter.

blog2

Zdjęcia preparatów mikroskopowych łagodnego przerzutującego mięśniaka macicy (BML). A. W barwieniu H&E komórki mięśniaka mają wydłużone, tzw. cygarowate jądra komórkowe i mogą układać się w układy splotowate lub wirowate. Na środku widoczna figura podziału – jedna dzieląca się właśnie komórka. B. tutaj dodatkowo widoczny jest gruczoł – odpowiada to mięśniakowi z ogniskiem endometriozy; C) barwienie na receptor estrogenowy – silny odczyn wskazuje na hormonawrażliwość zmian; D) barwienie na SMA. CC BY-NC-SA 4.0 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4993987/

Jak to się dzieje?

Zagadnieniem, które nurtuje badaczy już od dziesięcioleci jest mechanizm powstawania zmian w płucach w BML. Do tej pory zaproponowano kilka możliwości. Część badaczy proponuje, że nie są to przerzuty, ale raczej odrębny proces hormonowrażliwy proces nowotworowy wywodzący mięśni gładkich płuc. Inni twierdzą, że w przypadkach BML guz macicy nie jest mięśniakiem, a raczej wysoko zróżnicowanym mięśniakomięsakiem, czyli nowotworem złośliwym wywodzącym się z mięśni macicy, który po prostu został źle zdiagnozowany przez patologa. W mojej opinii najbardziej prawdopodobna jest inna opcja. Znakomita większość przypadków BML występuje u kobiet po chirurgicznym usunięciu mięśniaka. Nowotwory złośliwe dostają się do krwi czy chłonki poprzez naciekanie naczyń, tymczasem łagodne z reguły nie mają takiej możliwości. Komórki mięśniaka mogą dostać się w czasie zabiegu do uszkodzonych naczyń krwionośnych i wraz z krwią żylną dostać się do płuc i tam (nie)szczęśliwie zadomowić. Badania molekularne i genetyczne wykazały, że w większości przypadków komórki ze zmian płucnych i macicznych w BML reprezentują ten sam proces nowotworowy. Warto pamiętać, że czasem nawet tkanki nienowotworowe mogą przemieszczać się poza obręb swojego normalnego występowania – tak jest w przypadku endometriozy, w której komórki gruczołów endometrialnych migrują poza macicę i zaczynają rozwijać się w innych lokalizacjach, np. w jajniku.

Na koniec celem podsumowania i uspokojenia kobiet, które mają mięśniaki i boją się o ewentualne przerzuty – prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest ekstremalnie niskie, a jeśli już się pojawią, z reguły nie stwarzają zagrożenia dla życia.

Referencje:

Benign metastasizing leiomyoma: clonality, telomere length and clinicopathologic analysis. Patton K Cheng L Papavero V Blum M Yeldandi A et. al. Modern Pathology 2006 vol: 19 (1) pp: 130-140

Metastasizing Uterine Leiomyoma. Takemura G Takatsu Y Kaitani K Ono M Ando F et. al. Pathology – Research and Practice 1996 vol: 192 (6) pp: 622-629

Benign metastasizing leiomyoma in triple location: lungs, parametria and appendix. Raś R Książek M Barnaś E Skręt-Magierło J Kąziołka W et. al. Przeglad menopauzalny/Menopause review 2016 vol: 15 (2) pp: 117-21

Reklamy

Nowotwór rozpuszczający kości, Mojry i gen długowieczności.

Złośliwy czy łagodny?

Złośliwy czy łagodny – to podstawowe pytanie, które zadają sobie ludzie, u których podejrzewa się chorobę nowotworową. Tymczasem, niektóre nowotwory złośliwe są prawie zupełnie niegroźne, a z drugiej strony istnieją łagodne guzy, które mogą powodować poważne objawy, a wręcz zagrażać życiu. O tym, czy dany guz określimy mianem złośliwego lub łagodnego, decyduje bowiem przede wszystkim jego obraz mikroskopowy (tj. histopatologiczny) i zdolność do dawania przerzutów, a niekoniecznie rzeczywisty przebieg kliniczny. Na przykład rak podstawnokomórkowy skóry, który jest najczęstszym rakiem u rasy kaukaskiej, mimo że klasyfikowany jako nowotwór złośliwy, to rośnie powoli, bardzo rzadko przerzutuje i jego leczenie nie stanowi zwykle większego problemu. Z kolei niektóre łagodne nowotwory przysparzają niejednokrotnie wielu poważnych kłopotów, np. gruczolaki przysadki mogą powodować zaburzenia widzenia poprzez ucisk na skrzyżowanie wzrokowe i dodatkowo wydzielają w nadmiarze hormony, np. hormon wzrostu co doprowadza do akromegalii. Chciałbym Wam dzisiaj przedstawić inny łagodny nowotwór, który może być groźniejszy niż niejeden rak – produkuje bowiem hormon „rozpuszczający” kości i na domiar złego jest niezwykle trudny do zdiagnozowania. Ów guz będzie też pretekstem do opowiedzenia o greckich boginiach losu, starzeniu i przewlekłej chorobie nerek.

Nowotwór rozpuszczający kości

Mezenchymalny nowotwór fosfaturyczny (phosphaturic mesenchymal tumor, PMT) – bo taką niezbyt atrakcyjnie brzmiącą nazwę ma nasz dzisiejszy bohater – to guz niezwykle rzadki. Może się pojawić w zasadzie w każdym miejscu na ciele, jednak najczęściej lokalizuje się w kończynach dolnych (40-50% przypadków). Praktycznie wszystkie opisane PMT były łagodne, jedynie w kilku z nich doszło do transformacji złośliwej. Pomimo swojej łagodnej histologicznie natury PMT potrafi solidnie dokuczyć. Pacjenci cierpią z powodu uporczywych objawów, z których najczęstsze to uogólniona słabość, bóle mięśni i kości, a także częste złamania patologiczne (tzn. takie, które powstają w wyniku nawet drobnego urazu). Skąd taki obraz kliniczny? Winowajcą jest wydzielany przez PMT hormon FGF23. Bierze on udział w regulacji gospodarki fosforanowej ustroju – jest tzw. fosfatoniną, tzn. czynnikiem zwiększającym wydalanie fosforanów z moczem. W warunkach fizjologii FGF23 wydzielany jest przez kości, płynie do nerek i tam hamuje zwrotne wchłanianie fosforanów. W efekcie więcej ich wydalamy z moczem. FGF23 zmniejsza także produkcję aktywnej formy witaminy D przez nerki (hamuje alfa-1 hydroksylazę) i wydzielanie parathormonu przez przytarczyce. Z kolei witamina D i parathormon pobudzają produkcję FGF23. To wszystko tworzy razem pętlę sprzężenia zwrotnego ujemnego i zapewnia odpowiednią gospodarkę fosforanową. Jednak PMT produkuje FGF23 bez żadnego umiaru – efektem jest hiperfosfaturia (czyli nadmierne wydalanie fosforanów z moczem) oraz niedobór aktywnej witaminy D, która jest odpowiedzialna za prawidłowe wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego oraz mineralizację kości. Efektem jest „rozpuszczenie” kości, tj. zmniejszenie ich gęstości mineralnej (osteopenia), skutkujące złamaniami patologicznymi. W najcięższych przypadkach niezdiagnozowany pacjent może wylądować na wózku inwalidzkim. Wyżej wymienione zaburzenia nazywamy onkogeniczną osteomalacją. Osteomalacja nie jest pojęciem tożsamym z osteoporozą – w tej ostatniej dochodzi do utraty masy kostnej, ale tracone są zarówno składniki organiczne (kolagen), jak i mineralne. W efekcie kość staje się porowata i krucha. W osteomalacji kość traci wyłącznie substancje mineralne, dlatego mięknie.

fgf23

Według literatury średni czas od wystąpienia pierwszych objawów choroby do postawienia diagnozy wynosi od 2,5 do 7,5 roku! Przyczyn takiego stanu rzeczy jest kilka. Po pierwsze PMT są często małe, więc pacjenci i lekarze mogą nie zwrócić na nie uwagi. Po drugie bóle kostne i mięśniowe to strasznie niespecyficzny objaw, który może towarzyszyć setkom rozmaitych chorób, np. fibromialgii czy zapalnym chorobom stawów. W końcu, nawet już wycięty guz może być trudny do właściwego rozpoznania histopatologicznego, ponieważ może do złudzenia przypominać inne nowotwory. Na szczęście, jeśli już uda się lekarzom zdiagnozować tę medyczną zebrę, to po usunięciu guza objawy z reguły w całości ustępują. Inne nowotwory, które czasami mogą być przyczyną onkogenicznej osteomalacji wywołanej utratą fosforanów to m.in. rak piersi, rak prostaty, szpiczak mnogi czy przewlekła białaczka limfatyczna.

pmt1

Najczęstszym histologicznym wariantem PMT jest mieszany łącznotkankowy, utworzony z niezróżnicowanych wrzecionowatych komórek, które leżą w bogato unaczynionym podścielisku (naczynia guza zaznaczone na zdjęciu A czarnymi strzałkami). Mogą być obecne komórki olbrzymie przypominające osteoklasty (zdjęcie B, białe strzałki). Na zdjęciu C widoczna chrząstka. CC BY-NC-SA 3.0 Hu F-K, Yuan F, Jiang C-Y, et al. Tumor-induced osteomalacia with elevated fibroblast growth factor 23: a case of phosphaturic mesenchymal tumor mixed with connective tissue variants and review of the literature. Chinese Journal of Cancer. 2011;30(11):794-804.

Klotho, która przędzie nić życia

Jeanne Calment, która jest oficjalną rekordzistką długości życia (122 lata i 164 dni), jako swoją receptę na długowieczność przedstawiała uśmiech i optymizm, wypijała codziennie kieliszek wina, a do 117 roku życia paliła tytoń.Szacuje się, że tak naprawdę największy wpływ na długość naszego życia mają geny – około 40%, a czynniki środowiskowe (styl i warunki życia) oraz zwykłe szczęście – po 30%. Wśród genów, których niektóre warianty są związane z długowiecznością wymienia się geny naprawy DNA, geny kodujące białka zmiatające wolne rodniki tlenowe, niektóre geny mitochondrialne i geny związane z gospodarką cholesterolową. Jeden z genów, które ma prawdopodobnie kluczowe znaczenie dla długości życia, koduje białko silnie powiązane z FGF23 produkowanym przez fosfaturyczny nowotwór mezenchymalny…

Wspomniałem na początku, że będzie mowa o Mojrach. Otóż FGF23 do prawidłowego działania wymaga oczywiście receptora. Jest nim białko FGFR, które jednak potrzebuje pomocnika w postaci białka nazwanego imieniem jednej z Mojr – a mianowicie Klotho. Dla nieobeznanych z grecką mitologią – Mojry to trzy boginie ludzkiego losu: Kloto (plecie nić ludzkiego żywota), Lachesis (mierzy tę nić) i Atropos („nieodwracalna” – przecina).

fates.gif

Mojry z filmu animowanego Herkules (1997) Walt Disney Pictures

Białko Klotho występuje w dwóch formach: związanej z błoną komórkową (która służy jako koreceptor dla FGF23 w nerkach) oraz wolnej, która pływa sobie we krwi. Ta druga forma pobudza mechanizmy przeciwdziałające stresowi oksydacyjnemu ustroju. Hamuje też efekty czynników wzrostu, np. TGF-beta, który jest odpowiedzialny m.in. za zwiększenie zdolności do nowotworów do przerzutowania. Zmniejsza działanie białka IGF-1, którego względnie niskie poziomy w porównaniu do reszty populacji stwierdzono u potomstwa osób długowiecznych. Jest to o tyle ciekawe, że hormon wzrostu, który w przeciwieństwie do Klotho zwiększa ekspresję IGF-1, jest używany przez niektóre Hollywoodzkie gwiazdy jako „hormon młodości”. I faktycznie, na krótką metę hormon wzrostu poprawia samopoczucie, zmniejsza ilość tkanki tłuszczowej i generalnie wszystko jest pięknie. Jednak dłuższe stosowanie może wywoływać poważne objawy niepożądane, a nawet zwiększać ryzyko nowotworzenia. Na dodatek nic nie wskazuje na to, żeby jego podawanie miało wydłużać życie.

Wracając do meritum: badania przeprowadzone na myszach, które pozbawiono genu Klotho pokazały, że myszki te prezentują objawy podobne do przedwczesnego starzenia (osteopenia; rozedma płuc; atrofia gonad, grasicy, mięśni, skóry i jelit), co wynika m.in. ze zwiększenia stresu oksydacyjnego i uszkodzenia śródbłonka naczyń przez nadmiar fosforanów. Z kolei zwierzęta z nadmierną ekspresją Klotho żyją dłużej niż przeciętne myszki.

Ok – to były zwierzęta – ale jak to wygląda u ludzi? Przykładem choroby z towarzyszącym niedoborem Klotho jest przewlekła choroba nerek, nazywana czasem epidemią XXI wieku. Szacuje się, że w Polsce może chorować na nią nawet 4,5 miliona (!) osób. W jej przebiegu zmniejsza się zdolność do wydalania fosforanów z moczem – w efekcie nerka chcąc dać z siebie wszystko, produkuje więcej FGF23. Ów hormon faktycznie trochę zwiększa wydalanie fosforanów z moczem, ale przy okazji obniża produkcję witaminy D. Ona z kolei w normalnych warunkach zwiększa ilość białka Klotho. Mamy więc trochę patową sytuację: wydzielany w nadmiarze FGF23 pośrednio zmniejsza ilość własnego receptora, więc mimo że FGF23 jest we krwi dużo, to nie może prawidłowo działać. Dalej gromadzą się fosforany, a białka Klotho coraz mniej… Większość pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie umiera z powodu niewydolności nerek. Przyczyną ich zgonów są najczęściej choroby, których ryzyko wzrasta na starość: choroby sercowo-naczyniowe, nowotwory czy infekcje. Tacy chorzy mają objawy przedwczesnego starzenia: zanik gonad, osteopenię, zwapnienia tkanek miękkich czy zaburzenia poznawcze. Spadek poziomu białka Klotho ma prawdopodobnie ogromny wpływ na powstawanie tych objawów.

Poziomy białka Klotho zbadano także u osób zdrowych, zamieszkujących słoneczną Toskanię (badanie InCHIANTI). Okazało się, że osoby z niskimi poziomami Klotho miały zdecydowanie większe ryzyko zgonu niż badani z wyższymi poziomami tego białka.

klotho

Działanie białka Klotho. Zmodyfikowano: Manolis AS. Klotho, Spinning the Thread of Life: an Anti-Ageing Gene. Hospital Chronicles 2012, 7(3): 129-132

Lek na starzenie się?

Czy zatem Klotho może zostać użyte jako „lek na starzenie się”? Jest to bardzo kuszące, jednak nie wydaje mi się, żeby miało to zostać wprowadzone do użytku (a już na pewno nie w najbliższej przyszłości) celem wydłużenia życia. Trwają jednak zaawansowane badania nad skonstruowaniem substancji, która będzie zwiększać ekspresję Klotho u pacjentów z chorobą Alzheimera. Wykazano bowiem, że w mysim modelu tej choroby osobniki z wysoką ekspresją Klotho żyją dłużej, mają lepszą pamięć przestrzenną i łatwiej się uczą. Jeśli jednak chcecie w prosty sposób wpłynąć na zwiększenie w swoim organizmie ilości białka Klotho polecam metodę: MŻ, czyli stare dobre „mniej żreć”. Ujmę to w bardziej naukowy sposób: restrykcja kaloryczna jest udowodnionym czynnikiem przedłużającym życie, a jakiś czas temu odkryto, że ten efekt może być związany z wpływem na ekspresję Klotho. Podobnie działa resweratrol, naturalny polifenol obecny w winie. Oczywiście nie przesadzajcie ze zbyt restrykcyjną dietą, ani ze zbyt dużą ilością wina!

Mam nadzieję, że podobał Wam się ten wpis, mimo że nieco różnił się od tego, co zwykle prezentują Zebry w galopie.Zapraszam na ich fejsbuka i życzę Wam wysokich poziomów Klotho 😉

Literatura:

The phosphaturic mesenchymal tumor: why is definitive diagnosis and curative surgery often delayed? Ledford, Cameron K;  Zelenski, Nicole A;  Cardona, Diana M;  Brigman, Brian E;  Eward, William C (2013) Clinical orthopaedics and related research vol. 471 (11) p. 3618-25

[Oncogenic osteomalacia and its symptoms: hypophosphatemia, bone pain and pathological fractures]. Kaniuka-Jakubowska, Sonia;  Biernat, Wojciech;  Sworczak, Krzysztof (2012) Postȩpy higieny i medycyny doświadczalnej (Online) vol. 66 p. 554-67

Klotho and the aging process. Kuro-o, Makoto (2011) The Korean journal of internal medicine vol. 26 (2) p. 113-22

Development of Klotho enhancers as novel therapeutics for Alzheimer’s disease Abraham, Carmela R.;  Chen, Ci-Di;  King, Gwendalyn D. (2010) Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association vol. 6 (4) p. S591

Na co chorował „Człowiek Słoń”?

TheElephantManposterJeśli podobnie jak mi jest Wam bliska twórczość Davida Lyncha zapewne znacie film „Człowiek Słoń”. Jeśli nie to należy się tu kilka słów wprowadzenia. Scenariusz filmu został oparty na faktach: tytułowy bohater cierpi z powodu ogromnych deformacji ciała, które sprawiają, że staje się „dziwolągiem” pokazywanym ciekawskim za opłatą. Przedstawione wydarzenia mają miejsce w Anglii pod koniec XIX wieku. Wobec „Człowieka Słonia” nie sposób przejść obojętnie – ja widziałem go ostatni raz wiele lat temu, a niektóre sceny mogę przywołać oczyma wyobraźni do dzisiaj. Na wiele osób właśnie to dzieło Lyncha miało bardzo inspirujący wpływ. Ponoć sam Bradley Cooper po obejrzeniu „Człowieka Słonia” postanowił zostać aktorem. Wiedząc, że przedstawiona w filmie historia jest prawdziwa, postanowiłem ostatnio zgłębić medyczne podstawy stanu głównego bohatera. Poznajcie krótką (niestety) historię jego życia i niezwykłą chorobę, która uczyniła go sławnym po dziś dzień i jednocześnie dostarczyła niewiarygodnie wiele cierpień.

Joseph Merrick, bo tak naprawdę nazywał się tytułowy „Człowiek Słoń”, urodził się w 1862 r jako zupełnie zdrowy bobas, który normalnie rósł i się rozwijał. Jednak około 5 roku życia jego ciało zaczęło się zmieniać. Na czole pojawił się podejrzany guzek, a skóra różnych okolic ciała stała się jakby za duża, luźna, a jednocześnie pogrubiała. Kolejne zmiany nadeszły lawinowo. Ciało chłopca zaczęło asymetrycznie przerastać, tzn. jedna z kończyn górnych i obie stopy bardzo się powiększyły. Na skórze pojawiły się guzkowate, brodawkowate zmiany; wargi stały się tak duże, że utrudniały poprawne mówienie. Na domiar złego, kiedy Merrick miał 11 lat zmarła jego matka, a ojciec ponownie się ożenił. Niestety druga żona była typowym przykładem złej macochy jaki znamy z baśni i wyszydzała (zresztą na spółkę z ojcem) chłopca. Jak można się domyślić, nasz bohater dość szybko opuścił niegościnne rodzinne gniazdo. Po różnych perturbacjach znalazł ostatecznie pracę w Leicester Union Workhouse, gdzie spędził cztery lata. Po tym czasie zrezygnował i sam skontaktował się z człowiekiem, który organizował widowiska z udziałem „dziwolągów”. Tak rozpoczęła się kariera „Człowieka Słonia”. Jednak w Anglii kończyła już się wtedy moda na podobne występy, więc nie był to szczególnie dochodowy biznes.

W tym czasie na Merricka natrafił chirurg, niejaki Frederick Treves (w filmie grany przez Anthony’ego Hopkinsa). Zaprosił go do London Hospital, gdzie przeprowadził badania i wykonał kilka zdjęć (jedno z nich możecie zobaczyć poniżej).

ElephantMan2

Fotografia Merricka z 1888 roku.

Później Merrick wyjechał do Europy, gdzie został okradziony z oszczędności życia przez towarzysza podróży, który miał organizować jego pokazy. Udało mu się z trudem powrócić do Londynu, gdzie tułał się bez celu, ponieważ nikt nie był w stanie zrozumieć jego mowy. Ostatecznie dzięki korzystnemu zbiegowi okoliczności trafił ponownie do dr Trevesa. Między panami nawiązała się nić porozumienia i lekarz zorganizował fundusze, żeby pokryć koszty pobytu nieuleczalnie chorego człowieka w jego szpitalu. Tam spędził ostatnie lata swojego życia, które z pewnością były lepsze od tego, co doświadczył do tej pory. Przede wszystkim odwiedziło go wiele życzliwych osób, w tym nawet sama księżna Aleksandra. Niestety żywot Merricka zakończył się zmarł w bardzo przykry i wymowny sposób. Mianowicie próbował spać tak jak „normalni” ludzie, tzn. na leżąco. Sam zawsze musiał spać na siedząco, z głową położoną na kolanach. W pozycji horyzontalnej jego głowa była za ciężka i za bardzo obciążała szyję, co mogło doprowadzić do uszkodzenia kręgosłupa szyjnego lub do uduszenia. Według zapisu sekcyjnego przyczyną zgonu miała być właśnie asfiksja.

Tutaj koniec biografii, a czas na kwestie medyczne. Na przestrzeni lat powstało wiele teorii, które miały tłumaczyć stan Merricka. On sam był głęboko przekonany, że jego wygląd jest pokłosiem tego, że matka została przestraszona przez cyrkowego słonia i się „zapatrzyła”. Był to dość powszechny sposób myślenia w ówczesnych czasach, który zresztą w niektórych środowiskach kwitnie po dziś dzień. Nauka proponuje oczywiście inne wyjaśnienia. Wśród nich dwie najważniejsze jednostki chorobowe to nerwiakowłókniakowatoś typu 1 (choroba von Recklinghausena) oraz zespół Proteusza. Ta pierwsza spowodowana jest mutacją w genie NF1, która skutkuje przede wszystkim powstawaniem plam skórnych typu kawy z mlekiem (cafe-au-lait), nerwiakowłókniaków skóry, nerwiaków splotowatych oraz zniekształceń układu kostnego. Z kryteriami rozpoznania nerwiakowłókniakowatości możecie zapoznać się poniżej.

kryteria neurofibromatoza 1

Źródło: Zespół von Recklinghausena (Neurofibromatoza typu 1) – najczęstszy uwarunkowany genetycznie zespół prowadzący do powstawania mięsaków tkanek miękkich. M. Sałamacha, H. Koseła, S. Falkowski, B. Cybulska-Stopa, Z. I. Nowecki, P. Rutkowski. Nowotwory. Journal of oncology. 2011;61(1):1-108

Może nie zdajecie sobie z tego sprawy, ale jest to jedna z najczęstszych chorób genetycznych człowieka. Dziedziczy się autosomalnie dominująco, ale cechuje ją zmienna ekspresywność. Oznacza to, że u jednej osoby mogą pojawić się tylko niewielkie plamki typu cafe-au-lait, podczas gdy inna osoba z tą samą mutacją genową może rozwinąć pełnoobjawowy zespół objawów z ogromnymi deformacjami ciała spowodowanymi obecnością nerwiakowłókniaków. Obecnie badacze skłaniają się jednak ku twierdzeniu, że Merrick chorował raczej na zespół Proteusza. Nazwa schorzenia pochodzi od greckiego morskiego bożka, Proteusza, który potrafił zmieniać swój kształt. Przyczyna zaś leży mozaikowej aktywującej mutacji w genie AKT1. Brzmi skomplikowanie? Już wyjaśniam. Po połączeniu normalnej komórki jajowej z całkowicie normalnym plemnikiem, powstaje zygota, która następnie zaczyna się intensywnie dzielić. Na tym etapie, w jednej z powstałych komórek dochodzi do powstania wspomnianej mutacji. Ta komórka, podobnie jak pozostałe, nie obarczone mutacją, dalej się dzieli. W rezultacie część komórek jest „zdrowych”, a część z mutacją, więc rozwijający się organizm staje się mozaiką. Po urodzeniu wygląd dziecka i wszystkie jego parametry życiowe są prawidłowe. Jednakże, po jakimś czasie (miesiące, lata) mutacja daje o sobie znać. Nadmierna aktywność białka AKT1 skutkuje zwiększoną częstością podziałów komórkowych i rozwinięcia charakterystycznych objawów choroby. Zmiany rozwijają się jednak tylko w tych obszarach, gdzie znajdują się komórki potomne do tej, w której doszło do mutacji. Wynikiem tego jest mozaikowa dystrybucja zmian chorobowych – np. jedna ręka jest zdeformowana, a druga całkowicie prawidłowa.

julie_sapp4

Patogenezea zespołu Proteusza

Należą do nich objawy skórne, tj. niezwykłe znamiona wywodzące się z tkanki łącznej typu cerebriform nevus (tzn. „mózgopodobne”) oraz znamiona naskórkowe. Mogą one osiągać bardzo duże rozmiary. Zaburzona jest też struktura tkanki tłuszczowej – może być jej lokalnie „za dużo” (tłuszczaki, depozyty tłuszczowe) albo za mało (lipohypoplasia).

IDOJ-6-348-g003

Znamię typu „cerebriform”. CC BY-NC-SA 3.0 Lal NR, Bandyopadhyay D, Sarkar AK. Unilateral hypertrophic skin lesions, hemimegalencephaly, and meningioma: The many faces of Proteus syndrome. Indian Dermatology Online Journal. 2015;6(5):348-351.

Dochodzi też do asymetrycznego rozrostu jednej połowy ciała lub konkretnych kończyn. Spowodowane jest to przede wszystkim przyspieszonym wzrostem kości długich, jednak ich warstwa korowa jest cienka, a otaczające kość tkanki miękkie zanikają. Nadaje to kończynom charakterystyczny wygląd. Hiperostoza, czyli nadmierny rozrost tkanki doprowadza do deformacji czaszki, a jeśli obejmie kanał słuchowy zewnętrzny – do niedosłuchu. Dość charakterystyczne jest występowanie niektórych typów nowotworów, np. jajnika (torbielakogruczolak) czy ślinianki przyusznej (gruczolak jednopostaciowy). Wszystkie wymienione wcześniej zmiany oczywiście obniżają jakość życia, ale nie niosą ze sobą bezpośredniego zagrożenia. Tym, co naprawdę zagraża pacjentom z zespołem Proteusza jest zakrzepica żylna. Powstaje ona na podłożu malformacji naczyniowych (tzn. wrodzonego nieprawidłowego ich rozwoju) i wiąże się z ryzykiem nagłej śmierci w mechanizmie zatorowości płucnej. Dodatkowym czynnikiem, który zwiększa ryzyko zakrzepicy u tych chorych, jest fakt, że przez deformacje mają często ograniczoną ruchomość.

JMedLife-07-563-g003

Asymetryczne kończyny u 4 letniego chłopca z z. Proteusza. CC BY 3.0 Popescu M, Burnei G, Draghici L, Draghici I. Proteus Syndrome: a difficult diagnosis and management plan. Journal of Medicine and Life. 2014;7(4):563-566.

Dotychczas leczenie zespołu Proteusza było jedynie objawowe i polegało na chirurgicznym oraz ortopedycznym zaopatrywaniu powstających zniekształceń. U niektórych pacjentów stosuje się też profilaktykę przeciwkrzepliwą. Jednak pod koniec poprzedniego roku rozpoczęła się rekrutacja pacjentów do badania klinicznego leku, który miałby wpływać na przyczynę choroby, czyli nadaktywność białka AKT1. Takim lekiem ma być ARQ 092, bezpośredni inhibitor AKT1. Wcześniej badacze osiągnęli obiecujące wyniki stosując ów inhibitor na liniach komórkowych pochodzących od chorych z zespołem Proteusza.

Zakończeniem tego wpisu niech będzie wiersz, którym zwykł kończyć swoje listy Joseph Merrick:

‚Tis true my form is something odd,
But blaming me is blaming God;
Could I create myself anew
I would not fail in pleasing you.

If I could reach from pole to pole
Or grasp the ocean with a span,
I would be measured by the soul;
The mind’s the standard of the man.

Zajrzyjcie też na fanpejdża Zebry w galopie.

Referencje:

Proteus syndrome review: molecular, clinical, and pathologic features. Cohen, M Michael (2014) Clinical genetics vol. 85 (2) p. 111-9

A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus syndrome. Lindhurst, Marjorie J;  Sapp, Julie C;  Teer, Jamie K;  Johnston, Jennifer J;  Finn, Erin M et al. (2011) The New England journal of medicine vol. 365 (7) p. 611-9

Repression of AKT signaling by ARQ 092 in cells and tissues from patients with Proteus syndrome. Lindhurst, Marjorie J;  Yourick, Miranda R;  Yu, Yi;  Savage, Ronald E;  Ferrari, Dora et al. (2015) Scientific reports vol. 5 p. 17162

Unilateral hypertrophic skin lesions, hemimegalencephaly, and meningioma: The many faces of Proteus syndrome. Lal, Niharika R;  Bandyopadhyay, Debabrata;  Sarkar, Asim K
Indian dermatology online journal vol. 6 (5) p. 348-51

Joseph Merrick. (2016, March 19). In Wikipedia, The Free Encyclopedia. Retrieved 22:24, April 3, 2016, from https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Joseph_Merrick&oldid=710936219

Przez życie na czworakach

„Co to za zwierzę, które rano chodzi na czterech nogach, w południe na dwóch, a wieczorem na trzech?” – takie pytanie zadał Sfinks Edypowi, a ten elokwentnie odpowiedział, że mowa o człowieku. I tak faktycznie jest – w dzieciństwie poruszamy się na czworakach, później uczymy się chodzić na dwóch nogach, żeby ostatecznie na starość podpierać się laską. Są jednak ludzie, którzy zatrzymali się na pierwszym etapie i całe swoje życie przemierzają na czworakach.

Kilka lat temu, zanim jeszcze miałem jakąkolwiek styczność z medycyną, obejrzałem film dokumentalny wyprodukowany przez BBC pt. „The Family That Walks On All Fours”. Niedawno sobie o nim przypomniałem i tak powstał pomysł wpisu poświęconego tureckiej rodzinie, której niektórzy członkowie potrafią poruszać się wyłącznie „na czterech nogach”. Jak to możliwe? Za chwilę będziecie mieli szansę się tego dowiedzieć, na początek jednak kilka słów o raczkowaniu.

Około pierwszego roku życia dzieci (niektóre wcześniej, a inne później) uczą się chodzić. Zanim to nastąpi maluchy mają wiele różnych sposobów na poruszanie się. Spójrzcie na ryciny poniżej: począwszy od klasycznego raczkowania (A), przez sposób na niedźwiedzia (a może lepiej na misia? B), na kraba (C), na komandosa (serio! D), jazda na pupie (E). Większość dzieci raczkuje sposobem klasycznym. W końcu jednak dzieciaczki biorą się za siebie i zaczynają biegać na dwóch nogach po mieszkaniu, czyniąc jeszcze więcej zamieszania niż wcześniej. W pewnej tureckiej rodzinie nie wszystkie dzieci przyjęły wyprostowaną postawę – pięcioro (z szesnaściorga!), pięć kobiet i jeden mężczyzna, NIGDY nie porzuciło sposobu poruszania się na czworakach – w chwili opublikowania pierwszego artykułu opisującego ich przypadek byli w wieku 19-35 lat. Oprócz tego, jeden z ich braci miał wyraźne problemy z chodzeniem, ale przyjął postawę wyprostowaną.

crawling

Sposoby raczkowania. Opis w tekście. Źródło: http://jn.physiology.org/content/107/11/3050.full

Spośród opisanych wyżej sposobów przemieszczania się na czworakach u niemowlaków, tzw. sposób na niedźwiedzia (ang. bear crawling) najbardziej przypomina to, w jaki sposób poruszają się przedstawiciele owej tureckiej rodziny. Podczas ruchu mają wyprostowane kończyny dolne w stawach kolanowych i kończyny górne w stawach łokciowych, a miednica jest uniesiona wysoko. Ręce układają stroną dłoniową w stosunku do podłoża i kładą ciężar ciała na nadgarstki, w ten sposób, że palce (a szczególnie ich opuszki) raczej nie dotykają ziemi. W związku z ciągłymi uszkodzeniami powstającymi podczas chodzenia, dłonie są pokryte zgrubieniami w postaci modzeli. Cała piątka preferuje ten sposób lokomocji i to zarówno podczas chodzenia po płaskim terenie, jak i wchodzenia czy schodzenia ze schodów. Są przy tym bardzo zwinni, nie widać żeby takie poruszanie się sprawiało im trudność. Ba! Mogą tak nawet biegać. Proszę, spróbujcie teraz sobie wyobrazić, że macie kroczyć jak oni przez dłużej niż 5 minut – mi wydaje się to niemożliwe. Chorzy poproszeni o próbę wyprostowania się i stania na dwóch nogach są w stanie to zrobić, ale próba chodu dwunożnego zawsze kończy się niepowodzeniem.

4n1

Jedna z sióstr poruszająca się na czworakach. Zdjęcie: BBC

Pozostaje pytanie: co jest przyczyną takich dolegliwości? Choruje piątka (a w zasadzie szóstka) z szesnaściorga rodzeństwa, rodzice są zdrowi – wyraźnie wskazuje to na tło genetyczne, prawdopodobnie chorobę, która dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. Okazało się, że faktycznie tak jest – w rodzinie stwierdzono mutację genu VLDLR, który koduje białko kluczowe dla gospodarki lipidowej ustroju, ale i dla rozwoju układu nerwowego. W badaniach obrazowych u chorego rodzeństwa zauważono hipoplazję (niedorozwój) móżdżku, a szczególnie jego robaka, który jest kluczowy dla utrzymania prawidłowej koordynacji ruchowej. I faktycznie, u całej piątki, która porusza się na czworakach stwierdzono objawy móżdżkowe, m.in. drżenie zamiarowe, dysdiadochokinezę (czyli brak zdolności do szybkiego powtarzania naprzemiennych ruchów), oczopląs oraz dysmetrię (czyli tendencję do niewłaściwej oceny odległości i przez to trudność z „celowaniem” ruchu). Nie wyjaśnia to jednak w żaden sposób dlaczego te osoby chodzą na czworakach. Bowiem z reguły pacjenci zarówno z wrodzonym, jak i nabytym uszkodzeniem móżdżku, albo wcale nie są zdolni chodzić, albo używają chodu dwunożnego, aczkolwiek jest to chód niestabilny, na szerokiej podstawie (jak marynarz na rozkołysanym statku). Ba! W literaturze można znaleźć opis pacjentki, która z wrodzoną agenezją (czyli zupełnym brakiem) móżdżku chodziła zupełnie normalnie i nauczyła się jeździć na rowerze.

Dlaczego u tej tureckiej rodziny jest inaczej? Profesor Üner Tan, od którego zresztą pochodzi eponimiczna nazwa choroby bohaterów tego wpisu (zespół Üner Tana) twierdzi, że jest to przykład „dewolucji” – wg niego uszkodzenie genów odpowiedzialnych za prawidłowy dwunożny chód doprowadziło do ujawnienia się prastarych genów warunkujących chód czworonożny. Ta dość dziwna, kontrowersyjna, a może i nawet obraźliwa teoria została odrzucona przez innych badaczy (Shapiro i wsp.), ponieważ dokładna analiza ruchów chorego rodzeństwa, wyraźnie wskazuje, że nie przypominają one ruchów naczelnych innych niż ludzie. Bardziej prawdopodobny wydaje się pomysł zaproponowany przez innych autorów. Wyszli oni od faktu, że tylko około 5% niemowlaków stosuje podczas raczkowania „bear crawling”. Tymczasem w rodzinie, będącej przedmiotem dzisiejszych rozważań, cała szesnastka (więc też i zdrowe potomstwo) wg relacji rodziców używała sposobu na niedźwiedzia. Można więc dodać dwa do dwóch i wywnioskować, że oprócz dziedzicznej choroby warunkującej niedorozwój móżdżku, dzieci odziedziczyły także tendencję do „bear crawling”, co okazało się dla nich efektywną metodą przemieszczania się, kompensującą niedorozwój móżdżku. Pozostaje też jeszcze jedna kwestia – rodzice przyjęli stan swoich dzieci z całkowitym spokojem, nie szukali dla nich fizjoterapii, ani na siłę nie zmuszali do wyprostowania się. Niektórzy sugerowali więc, że wpływ otoczenia był kluczowy dla pozostania chorego rodzeństwa na etapie chodu czworonożnego, tym bardziej, że obecność mutacji w genie VLDLR w innych rodzinach nie ma takiego skutku. Inni autorzy się z tym nie zgadzają i przyczyny szukają raczej w charakterystycznej cesze chorób genetycznych i różnych mutacji genowych, a mianowicie heterogenności ich obrazu klinicznego. O ile u większości wrodzone zaburzenia funkcjonowania móżdżku nie interferują z chodem dwunożnym, tak akurat w tej rodzinie mogło być inaczej.

Co do aspektów społecznych i codziennego życia tych ludzi – radzą sobie całkiem nieźle, choć oczywiście nie jest im lekko. Dodatkowym problemem jest to, że mają lekkiego do średniego stopnia upośledzenie umysłowe, choć rozmawiają w swoim ojczystym języku (kurdyjski), a nawet trochę po turecku. W czasie wizyt lekarzy i naukowców przyjmowali ich życzliwie i z zaciekawieniem. Mimo, że poruszają się na czworakach, to potrafią wykonywać precyzyjne prace za pomocą samych rąk, np. kobiety szyją. Z kolei syn wędruje po okolicy zbierając puszki i butelki, które sprzedaje w skupie, żeby pomóc rodzinie. Nosi je w zaimprowizowanym z koszulki tobołku, który przytrzymuje zębami.

Po wyemitowaniu przez BBC filmu „The Family That Walks On All Fours” okazało się, że to nie jedyny taki przypadek na świecie. W pobliżu pozostałości Babilonu w Iraku mieszka rodzina, której członkowie mają bardzo podobne dolegliwości, jednak na innym podłożu genetycznym. U nich występuje mutacja w genie anhydrazy węglanowej 8 (CA8), która fizjologicznie ulega silnej ekspresji w móżdżkowych komórkach Purkinjego. Kolejna rodzina żyjąca na czworakach mieszka w Brazylii.

journal.pgen.1000487.g002

Członkowie irakijskiej rodziny przemieszczający się na czworakach. CC BY 3.0 Türkmen S, Guo G, Garshasbi M, et al. CA8 Mutations Cause a Novel Syndrome Characterized by Ataxia and Mild Mental Retardation with Predisposition to Quadrupedal Gait. Barsh GS, ed. PLoS Genetics. 2009;5(5):e1000487. doi:10.1371/journal.pgen.1000487.

Jak najbardziej czworonożne Zebry w galopie zapraszają na swojego fejsbuka po więcej zadziwiających medycznych przypadków 😉

Referencje:

Human hand-walkers: five siblings who never stood up Humphrey, N.; Skoyles, J.R. & Keynes, R. (2005). London: LSE Research Online.

Mutations may make humans walk on all fours Ledford, Heidi (2008) Nature News

Cerebellar hypoplasia, with quadrupedal locomotion, caused by mutations in the very low-density lipoprotein receptor gene Turkmen, S;  Hoffmann, K;  Demirhan, Osman;  Aruoba, Defne;  Humphrey, N et al. (2008) European Journal of Human Genetics vol. 16 (9) p. 1070-1074

Human Quadrupeds, Primate Quadrupedalism, and Uner Tan Syndrome Shapiro, Liza J.;  Cole, Whitney G.; Young, Jesse W.; Raichlen, David A.; Robinson, Scott R. et al. (2014) PLOS ONE vol. 9 (7) p. e101758

CA8 Mutations Cause a Novel Syndrome Characterized by Ataxia and Mild Mental Retardation with Predisposition to Quadrupedal Gait Türkmen, Seval;  Guo, Gao;  Garshasbi, Masoud;  Hoffmann, Katrin;  Alshalah, Amjad J. et al. (2009) PLOS Genet vol. 5 (5) p. e1000487

 

Księga dżungli, czyli zwierzęce objawy w radiologii

Ludzie mają tendencję do dopatrywania się znanych wzorców w przypadkowych kształtach. Osoby religijne są w stanie rozpoznać twarz Jezusa na świeżo przygotowanym toście, internauci zauważyli podobiznę psa Pluto na zdjęciach Plutona, a chyba wszyscy jako dzieci bawiliśmy się patrząc w chmury i dopatrując się w nich przeróżnych postaci i zwierząt. To zjawisko nazywane jest pareidolią i bywa przydatne w diagnostyce medycznej. Radiolodzy, którzy moim zdaniem mają chyba aż nadmiernie wykształconą wyobraźnię, używają jej, żeby ułatwić sobie rozpoznawanie rozmaitych stanów chorobowych. Często widzą w obrazach radiologicznych różne zwierzęta, które mogą stać się doskonałą wskazówką diagnostyczną. Przed Wami radiologiczna „Księga dżungli”.

Obraz głowy łosia (lub objaw hełmu wikinga) – dysgenezja ciała modzelowatego.

Ciało modzelowate (czyli spoidło wielkie mózgu) jest największą ze struktur łączących półkule mózgu. Jego dysgenezja (czyli nieprawidłowe ukształtowanie) może być wrodzona lub wywołana wtórnymi przyczynami. Często towarzyszy różnym chorobom uwarunkowanym genetycznie. Jeśli wada ciała modzelowatego jest izolowana, to (o dziwo!) może być zupełnie bezobjawowa. W obrazie radiologicznym pojawia nam się sympatyczna głowa łosia, wynikająca z poszerzenia niektórych części komór bocznych mózgu.

moose head

Wtórne uszkodzenie ciała modzelowatego spowodowane obecnością tłuszczaka (na strzałce na zdjęciu B). Widzicie głowę łosia? CC BY-NC-SA 3.0 Kazi AZ et al. MRI evaluation of pathologies affecting the corpus callosum: A pictorial essay. The Indian Journal of Radiology & Imaging. 2013;23(4):321-332.

Dziób kolibra i objaw pingwina – postępujące porażenie nadjądrowe

Postępujące porażenie nadjądrowe (choroba Steela-Richardsona-Olszewskiego) to choroba zwyrodnieniowa mózgu często mylona z chorobą Parkinsona. Posiada jednak kilka cech, które pozwalają ją odróżnić: dochodzi do porażenia pionowych ruchów gałek ocznych, a dodatkowo, w przeciwieństwie do choroby Parkinsona, od początku pojawiają się upadki. Chorobę zdradza też wyraz twarzy: jakby zamyślony, wgapiony w jeden punkt. Ponadto pojawiają się objawy psychopatologiczne, które wynikają z uszkodzenia płatów czołowych mózgu, np. palilalia, czyli bezwiedne powtarzanie słów. W przebiegu choroby zachodzi do zaniku śródmózgowia, co ujawnia się w postaci dzioba kolibra lub objawu pingwina.

hummingbird

Objaw dziobu kolibra (A) i dla porównania przekrój strzałkowy mózgowia u osoby zupełnie zdrowej (B). CC BY-NC-SA 3.0 Pandey S. Hummingbird sign in progressive supranuclear palsy disease. Journal of Research in Medical Sciences : The Official Journal of Isfahan University of Medical Sciences. 2012;17(2):197-198.

Ogon jaskółki a choroba Parkinsona

swallow1

Tak wygląda ogon jaskółki 😉 CC BY 4.0

Wspomniana powyżej choroba Parkinsona też ma swój „ptasi” objaw, chociaż w zasadzie to raczej trzeba powiedzieć, że go nie ma. Już wyjaśniam: u zdrowych osób w sekwencji T2/SWI w obrazie rezonansu magnetycznego w istocie czarnej jest widoczna struktura zwana nigrosomem-1. Ów nigrosom ma wysoki sygnał (tzn. jest jasny), ale jest otoczony z przodu, bocznie i przyśrodkowo przez obszary o niskim sygnale (tzn. ciemne). Przypomina to koniec ogona jaskółki. Nieobecność takiego objawu może świadczyć o chorobie Parkinsona.

Created with GIMP

Porównanie obrazów istoty czarnej u pacjentów z chorobą Parkinsona (po lewej stronie, A i B) z osobami zdrowymi (po prawej, A i B). Na strzałkach zaznaczony objaw ogona jaskółki. CC BY 4.0 Schwarz ST, Afzal M, Morgan PS, Bajaj N, Gowland PA, Auer DP. The “Swallow Tail” Appearance of the Healthy Nigrosome – A New Accurate Test of Parkinson’s Disease: A Case-Control and Retrospective Cross-Sectional MRI Study at 3T. Bush AI, ed. PLoS ONE. 2014;9(4):e93814.

Oko tygrysa – choroba Hallervordena-Spatza

Choroba Hallervordena-Spatza – groźnie brzmiąca nazwa niestety współgra z powagą choroby. U jej podstawy leży mutacja w genie kinazy pantotenianowej, która doprowadza między innymi do nadmiernej akumulacji żelaza jądrach podstawy mózgu. Objawy (sztywność mięśni aż to spastyczności, opóźnienie rozwoju psychoruchowego, zwyrodnienie siatkówki, drgawki, dystonia) najczęściej pojawiają się dzieci kilku-kilkunastoletnich. Co gorsza, leczenie jest wyłącznie objawowe. W rezonansie magnetycznym w sekwencji T2 pojawia się hiperintensywny punkt w ogólnie hipointensywnej gałce bladej, co przypomina tygrysie oko.

tiger

Objaw oka tygrysa w chorobie Hallervordena-Spatza – czerwone strzałki. Zmodyfikowano: CC BY 3.0 Dashti M, Chitsaz A. Hallervorden-Spatz disease. Advanced Biomedical Research. 2014;3:191.

Objaw pandy – sarkoidoza i choroba Wilsona

Wygląda na to, że radiolodzy umiłowali sobie pandy, bowiem wyróżniają aż trzy objawy z nią związane. W chorobie Wilsona występują dwa: objaw małej pandy i objaw dużej pandy. Sama choroba Wilsona jest spowodowowana mutacją w genie kodującym transporter, którego zadaniem jest pozbywanie się z naszego organizmu miedzi do żółci. Skutkuje to akumulacją tego metalu i szeregiem rozmaitych objawów. Choroba Wilsona jest niesamowicie podstępna i może imitować przeróżne choroby, m.in. psychiczne (np. schizofrenię), neurologiczne (chorobę Parkinsona) czy gastroenterologiczne.

Głowy dużej pandy należy szukać w śródmózgowiu – składa się z jądra czerwiennego (red nucleus) i bocznych części istoty czarnej (substantia nigra) o normalnej intensywności oraz nakrywki (tegmentum, zwiększona intensywność sygnału) i wzgórków górnych (superior colliculli, niski sygnał) – wszystkich tych struktur możecie poszukać na zdjęciu i rycinie poniżej. Z kolei głowa małej pandy znajduje się w moście.

giant panda

Głowa wielkiej pandy w śródmózgowiu (po lewej stronie). Przekrój przez normalne śródmózgowie (po prawej stronie) CC BY-NC-SA 3.0 Singh P, Ahluwalia A, Saggar K, Grewal CS. Wilson’s disease: MRI features. Journal of Pediatric Neurosciences. 2011;6(1):27-28.

Sarkoidoza jest chorobą ziarniniakową, która może zaatakować praktycznie wszystkie narządy, dlatego też w „Doktorze Housie” była chyba drugą po toczniu najczęściej podejrzewaną przez ekipę lekarzy chorobą. Zwykle dochodzi w niej do zajęcia płuc i powiększenia węzłów chłonnych ich wnęk. Żeby ocenić aktywność choroby można użyć scyntygrafii całego ciała z użyciem galu-67 – miejsca ze zwiększonym wychwytem tego izotopu, mogą być zaatakowane przez sarkoidozę. Wspomniane węzły wnękowe układają się w scyntygrafii w kształt greckiej litery lamda. Z kolei aktywny proces chorobowy w śliniankach przyusznych i gruczołach łzowych powoduje, że w scyntygrafii głowa chorego przypomina głowę pandy.

sarkoidoza

Objaw pandy i objaw lambda w scyntygrafii w sarkoidozie. CC BY-NC-SA 3.0 Yanamandra U, Kotwal N, Menon A, Nair V. Resistant thyrotoxicosis: A case of sarcoidosis of thyroid. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. 2013;17(2):332-335.

 

Zwierzęcych objawów w radiologii jest oczywiście o wiele więcej. Na pewno niektóre z nich pojawią się na fejsbuksu Zebry w galopie, więc zapraszam do śledzenia profilu na bieżąco 😉

Referencje:

Neuropareidolia: diagnostic clues apropos of visual illusions. Maranhão-Filho, Péricles;  Vincent, Maurice B(2009) Arquivos de neuro-psiquiatria vol. 67 (4) p. 1117-23

Ikona wpisu: http://www.doctorshangout.com/photo/wilsons-disease-face-of-the?context=user

Wirus Zika i małogłowie, czyli dlaczego ciężarne nie powinny jechać na olimpiadę.

Jeżeli nie jesteście specjalistami chorób zakaźnych lub wirusologami to zapewne nie słyszeliście dotychczas o wirusie Zika. Ja w każdym razie nie miałem pojęcia o jego istnieniu aż do wczoraj, kiedy przeczytałem o ostrzeżeniu wydanym przez Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Instytucja ta przestrzega ciężarne kobiety przed podróżą w rejony, w których można zarazić się wspomnianym wirusem. Wydaje się bowiem, że może on powodować poważne uszkodzenia płodu. Skąd ta nagła afera? Czy ten wirus pojawił się nagle jak Filip z konopii? Okazuje się, że wcale nie; był znany już od lat 50. XX wieku. Przenoszą go komary z rodzaju Aedes, te same które rozprzestrzeniają także inne patogeny, odpowiedzialne m.in. za gorączkę denga i chorobę o wdzięcznej nazwie Chikungunya. Sam wirus Zika zwykle powoduje zupełnie niegroźne objawy: bóle głowy, wysypkę plamisto-grudkową, gorączkę, zapalenie spojówek i bóle stawów, które samoistnie znikają. Leczenie w takich przypadkach jest objawowe i polega na podawaniu paracetamolu lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych takich jak aspiryna.

Aedes_aegypti_CDC-Gathany

Komar Aedes aegypti, który przenosi wirusa Zika.

Pierwszy raz wyizolowano wirusa w roku 1947 w Ugandzie; od tamtej pory jego występowanie potwierdzono w Afryce Zachodniej (m.in. w Nigerii i Kamerunie) i centralnej (oprócz Ugandy też w Gabonie i Republice środkowej Afryki), a także w niektórych krajach Azji (Pakistan, Indonezja, Filipiny, Malezja, Kambodża i Tajlandia) i od 2007 roku na rozmaitych wyspach rejonu pacyficznego (np. Mikronezja, Polinezja Francuska, Samoa, wyspy Salomona). W 2014 roku nasz niechlubny bohater dotarł do Ameryki. Najpierw pojawił się w Chile, ale szybko (pierwszy przypadek potwierdzony 24 maja 2015) rozprzestrzenił się do Brazylii. I właśnie tam pojawił się ogromny problem.

Kiedy 11. listopada 2015 obchodziliśmy kolejne Święto Niepodległości, brazylijski minister zdrowia ogłosił stan zagrożenia zdrowia publicznego związany z ogromnym zwiększeniem liczby noworodków z małogłowiem (mikrocefalią) w stanie Pernambuco. Małogłowie to wada wrodzona, w której dziecko rodzi się ze zbyt małą czaszką. Z definicji rozpoznaje się małogłowie, jeśli obwód główki dziecka jest o 3 odchylenia standardowe mniejszy od średniej dla wieku i płci. Dzieci z tą wadą mają mniejszą masę mózgu i ich rozwój intelektualny jest zaburzony. W 2015 roku w porównaniu do lat poprzednich częstość małogłowia w rejonie Pernambuco wzrosła 14-krotnie (141 vs 10 przypadków na rok). Po zbadaniu próbek płynu owodniowego pobranego z przypadków rozpoznanych w trakcie ciąży, okazało się, że znajduje się w nim RNA wirusa. Podobne doniesienia dopływają też z Polinezji Francuskiej. W latach 2014-2015 zwiększyła się tam liczba przypadków płodowych malformacji mózgowych i zespołów wad wrodzonych, których zdiagnozowano tam co najmniej 17 przypadków (dodam tylko, że populacja tego kraju to jedynie około 250 tys. osób), w tym aż 5 noworodków miało tak nasiloną dysfunkcję pnia mózgowia, że nie miały odruchu połykania.

1075411429_fba9c0a1f0_m

Chłopiec z małogłowiem (na środku). zdjęcie: Allison Stilwell Young. flickr.com CC BY-NC-ND 2.0

Wracając do Brazylii. Biorąc pod uwagę fakt, że pierwszy potwierdzony przypadek zakażenia wirusem Zika w tym kraju zanotowano w maju ubiegłego roku, początek epidemii małogłowia kilka miesięcy później, jak najbardziej wskazuje na związek przyczynowo-skutkowy-czasowy. Wirus z pewnością był obecny w w Brazylii już jakiś czas przed zdiagnozowaniem pierwszego pacjenta, tym bardziej, że część chorych osób mogła w ogóle nie zgłosić się do lekarza z powodu mało nasilonych objawów, a po drugie jeszcze więcej przypadków nie zostało w ogóle rozpoznanych, ponieważ to zupełna nowość w tym kraju. Wirus Zika należy do rodzaju Flavivirus, podobnie jak wirusy wywołujące dengę czy gorączkę Zachodniego Nilu. Część przedstawicieli tego rodzaju jest zdolna do przechodzenia przez łożysko (tzw. transmisja wertykalna, tj. „z góry na dół”, od matki do dziecka) i zakażania płodu, wywołując przy tym przedwczesne porody, wady wrodzone i wspomniane już małogłowie. Prawdopodobnie i wirus Zika ma taką zdolność. Pozostaje jednak pytanie (na które nie mamy odpowiedzi), dlaczego wcześniej nie stwierdzono zależności między tym patogenem a powstawaniem wad rozwojowych? Można tylko snuć przypuszczenia, np. że populacja brazylijska jest w jakiś sposób szczególnie podatna lub wyewoluował szczep wirusa ze szczególną predylekcją do zakażania płodu.

Czy wirus rozprzestrzeni się do Europy? Nie sposób jest to ocenić. Potencjalnie taka możliwość istnieje, ponieważ komary z rodzaju Aedes występują w Europie; najwięcej z nich znajduje się w basenie Morza Śródziemnego. Podróżni wracający z krajów, w których występuje wirus Zika, mogą zostać ukąszone przez zakażonego komara, wirus może dostać się do ich krwi, a po powrocie powiedzmy do ojczystych Włoch ponownie może ich zaatakować komar. Jeśli w krwi takiego podróżnika dalej będzie znajdować się wirus, owad może zacząć go roznosić na kolejne osoby. W dobie szybkich podróży wirusy nie mają większych trudności, żeby się rozprzestrzeniać. No chyba, że zbyt szybko zabijają swoich gospodarzy, jak chociażby wirus Ebola. Zika jest niestety „cichą wodą” – zwykle powoduje bardzo łagodne objawy, dzięki czemu gospodarz nie traci wigoru i może przemieszczać się nawet na ogromne odległości, przy okazji zabierając ze sobą wirusa. Na szczęście w Polsce jest zbyt zimno, żeby komary-roznosiciele wirusa Zika mogły się u nas rozmnażać i przeżyć, więc nie mamy się czego bać. Nie zmienia to faktu, że podróżując do krajów, w których wirus się rozprzestrzenił należy zachować ostrożność i unikać ugryzień komarów. Oczywiście łatwo to powiedzieć, a o wiele trudniej zrealizować, szczególnie biorąc pod uwagę fakt, że wredne Aedes są aktywne zarówno w dzień jak i w nocy, w przeciwieństwie do innego utrapienia, czyli komarów z rodzaju Anopheles (które roznoszą zarodźca malarii) aktywnych głównie wieczorem i nocą.

W związku z powyższymi faktami CDC wydało w piątek ostrzeżenie dla podróżujących kobiet w ciąży lub chcących w nią zajść: unikajcie krajów, w których wirus Zika jest obecny. W tym oświadczeniu wymieniono 14 państw: Brazylia, Kolumbia, Gujana Francuska, Gwatemala, Salwador, Haiti, Honduras, Martynka, Meksyk, Panama, Paragwaj, Surinam, Wenezuela, Puerto-Rico. To ostrzeżenie wydaje się być szczególnie ważne biorąc pod uwagę zbliżające się Igrzyska Olimpijskie w Rio de Janeiro. Ciężarne „kibicki” (nie mam pojęcia jak nazwać inaczej kobietę‑kibica, wybaczcie): miejcie się na baczności. Tym bardziej, że nie ma żadnej szczepionki, ani żadnego lekarstwa na zakażenie wirusem; pozostaje więc prewencja. Żeby nadmiernie nie straszyć: prawdopodobieństwo infekcji jest raczej niewielkie, ale dynamicznie rozwijająca się sytuacja nakazuje zachować ostrożność.

zika location

Występowanie wirusa Zika. Żródło: http://www.cdc.gov

Referencje:

Microcephaly in Brazil potentially linked to the Zika virus epidemic. European Centre for Disease Prevention and Control. 2015

http://www.cdc.gov/zika/

http://www.scientificamerican.com/article/u-s-says-pregnant-women-should-stay-clear-of-zika/

Bimbrownia w jelitach – o endogennej produkcji alkoholu

Na drugim roku studiów, podczas pierwszego wykładu z biochemii (byłem, słuchałem), profesor zaznaczył wyraźnie – organizm człowieka etanolu produkować nie potrafi. To co umiemy, to ten alkohol konsumować i metabolizować, najpierw do aldehydu octowego (którego nadmiar odpowiada za objawy kaca), a dalej do octanu w wyniku działania dehydrogenazy aldehydu octowego. Niedobór tego ostatniego enzymu u Japończyków jest przyczyną ich „słabej głowy”, jest on także hamowany przez disulfiram, czyli esperal (możecie o tym poczytać w jednym ze starszych postów). Reakcje mające na celu zdegradować alkohol lub unieszkodliwić jego metabolity mają miejsce już w żołądku oraz jelitach, następnie i w największym stopniu w wątrobie, a koniec końców octan jest też częściowo zużywany w mięśniach szkieletowych.

Dlaczego nasze komórki nie produkują alkoholu? Ponieważ nie posiadają enzymu dekarboksylazy pirogronianowej, przekształcającej pirogronian do aldehydu octowego, który następnie jest zamieniany w alkohol.

Przekształcanie pirogronianu do aldehydu octowego i etanolu przez mikroorganizmy. By Cwernert at en.wikipedia [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons

Przekształcanie pirogronianu do aldehydu octowego i etanolu przez mikroorganizmy. By Cwernert at en.wikipedia [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)%5D, via Wikimedia Commons

Drożdże ów enzym mają, więc są użyteczne w produkcji wódki, piwa czy wina. Wystarczy dostarczyć im wystarczająco dużo cukru, który najpierw rozkładają w procesie glikolizy i uzyskują energię, a końcowy produkt tego szlaku, pirogronian, przekształcają w dwóch etapach do etanolu. Koniec biochemii – czas na medyczną zagadkę.

W 2004 roku rozpoczęły się medyczne problemy pewnego 61-letniego mieszkańca USA. Złamał on wtedy nogę, a uraz okazał się na tyle poważny, że potrzebna była operacja oraz antybiotykoterapia. Krótko później pacjent zauważył, że nawet po dwóch piwach czuje się już mocno pijany, a czasem czuł, że jest jakby na „podpity” nawet bez najmniejszego spożycia alkoholu. Jego żona, notabene pielęgniarka, zaczęła go kontrolować za pomocą alkomatu. Przeliczony poziom alkoholu we krwi wynosił nawet 3,3-4 promile. Epizody zamroczenia alkoholowego u naszego pacjenta pojawiały się częściej, kiedy nie zjadł posiłku oraz po wysiłku. W miarę upływu czasu objawy nasilały się i były coraz częstsze. W 2009 pacjent trafił na SOR z poziomem alkoholu we krwi 3,7 promila. Został przyjęty na oddział i był leczony objawowo, jak w każdym innym przypadku zatrucia alkoholowego. Lekarze stwierdzili, że ów człowiek z pewnością pije w ukryciu i wstydzi się przyznać przed rodziną do swojego nałogu. Kilka miesięcy później trafił do gastroenterologa i przeszedł komplet badań. Wśród nich posiew kału, w którym wykryto obecność drożdży Saccharomyces cerevisiae. Później mężczyzna został przyjęty do szpitala celem 24-godzinnej obserwacji: sprawdzono jego wszystkie rzeczy, żeby mieć pewność, że nie ma ze sobą alkoholu. Podobnie sprawdzano odwiedzających go bliskich. Przeprowadzono test obciążenia glukozą i wprowadzono krótkotrwałą dietę wysokowęglowodanową. Przy tym dokonywano pomiarów stężenia alkoholu we krwi co dwie godziny, które po jakimś czasie znacznie się podwyższyło. Po podaniu pacjentowi doustnego flukonazolu i nystatyny (leki przeciwgrzybicze), probiotyków oraz uregulowaniu diety objawy związane z nawracającym upojeniem alkoholowym ustąpiły, a ponowny posiew kału był już negatywny.

sachcer

Drożdże Saccharomyces cerevisiae. Zdjęcie: CC BY-NC-SA 2.0 AJC ajcann.wordpress.com, https://www.flickr.com/photos/ajc1/3507133086

Jak już możecie się domyślić, prawdopodobną przyczyną dolegliwości była dysbioza jelitowa po antybiotykoterapii, w przebiegu której doszło do nadmiernego rozrostu drożdży S. cerevisiae w jelicie grubym. W literaturze takie zjawisko nazwano „auto-brewery syndrome”, czyli zespołem samo-browaru lub zespołem fermentacji jelitowej (gut fermentation syndrome, GFS), które może być spowodowane także rozrostem innych produkujących alkohol mikroorganizmów, np. drożdżaków Candida. Drożdże przeprowadzają beztlenowy proces rozkładu węglowodanów, co prowadzi do wytworzenia m.in. alkoholu, ale też krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (np. kwasu masłowego) oraz gazów (dwutlenku węgla, wodoru, metanu). Jeśli etanol jest produkowany w procesie fermentacji alkoholowej w jelitach, zostaje wchłonięty do krwi i krążeniem wrotnym dostaje się do wątroby, a stamtąd do serca i tętnic obwodowych. Dorosły człowiek „pozbywa się” 6-8 g etanolu na godzinę; 95% w wyniku metabolizmu wątrobowego i 5% z moczem i wydychanym powietrzem. Reasumując: fermentacja jelitowa musi przynieść ponad 6-8 g etanolu na godzinę, żeby możliwa była jego akumulacja z powodu wysycenia mechanizmów wydalania i metabolizmu alkoholu. Jest to bardzo duża ilość, stąd GFS występuje bardzo rzadko.

Testem uznanym w diagnostyce tego schorzenia jest test obciążenia glukozą, podobny do tego stosowanego w diagnostyce cukrzycy; po podaniu glukozy mierzy się jej poziom oraz stężenie alkoholu we krwi.

Oprócz opisanego przeze mnie na pacjenta, w literaturze nie znajdziemy ich o wiele więcej. Większość przypadków pochodzi z Japonii, gdzie opisano 12 pacjentów już przed 1972 rokiem. W Kraju Kwitnącej Wiśni nazwano to zespołem Meitei-Sho. Względnie częste występowanie u Japończyków, wiąże się prawdopodobnie z tym, że u wielu z nich występuje wspomniana na początku mutacja genu dehydrogenazy aldehydowej, która jest odpowiedzialna za jeden z etapów wątrobowego metabolizmu etanolu. Stąd dużo łatwiej przekraczany jest graniczny poziom stężenia alkoholu w krwi wrotnej wystarczający do wysycenia możliwości wątroby. GFS odnotowano także u dwójki dzieci (3 i 13 latki) z zespołem krótkiego jelita, u których objawy pojawiały się po spożyciu wysokowęglowodanowych posiłków lub napojów. Co ciekawe, istnieją pewne przypuszczenia, że GSF może mieć pewien związek z chorobami psychicznymi. Prace Brazylijskich badaczy (co prawda z początku lat 90-tych) pokazały, że u pacjentów psychiatrycznych występuje podwyższone stężenie endogennego alkoholu we krwi oraz płynie mózgowo-rdzeniowym (jakby co owi pacjenci nie mieli dostępu do napojów alkoholowych). Istnieją jednak pewne wątpliwości co do metodologii tych badań.

Jeśli myślicie o tym, żeby przypadkiem uciec odpowiedzialności karnej za prowadzenie pod wpływem alkoholu poprzez stwierdzenie: „mikroorganizmy w moich jelitach produkują za dużo alkoholu”, od razu odpowiadam, że nie wchodzi to w grę. Za wyjątkiem kilku wspomnianych przypadków (czytaj: Japończycy, ewentualnie osoby z zespołem krótkiego jelita i jeden facet z Teksasu), endogenne wytwarzanie alkoholu w jelitach u ludzi jest na bardzo niskim poziomie. W Zjednoczonych Emiratach Arabskich, gdzie teoretycznie zabronione jest spożywanie alkoholu, badanie przeprowadzone na 1557 osobach pokazało, że fermentacja jelitowa nie jest na tyle nasilona, żeby mieć jakiekolwiek znaczenie w medycynie sądowej.

Wszystkim chętnym, żeby samemu produkować alkohol w jelitach doradzam więc raczej dostarczanie go z zewnątrz. Już jutro jest ku temu doskonała okazja. Szczęśliwego Nowego Roku!!!

res9

Opisany przypadek: 
A Case Study of Gut Fermentation Syndrome (Auto-Brewery) with Saccharomyces cerevisiae as the Causative Organism Cordell, Barbara;  McCarthy, Justin (2013) International Journal of Clinical Medicinevol. 04 (07) p. 309

Literatura:

Endogenous ethanol ‚auto-brewery syndrome’ as a drunk-driving defence challenge. Logan, B K;  Jones, A W (2000) Medicine, science, and the law vol. 40 (3) p. 206-15

Endogenous ethanol fermentation in a child with short bowel syndrome. Jansson-Nettelbladt, Evelyn;  Meurling, Staffan;  Petrini, Björn;  Sjölin, Jan (2006) Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992) vol. 95 (4) p. 502-4
Alcohol levels in cerebrospinal fluid and blood samples from patients under pathological conditions. Agapejev, S;  Vassilieff, I;  Curi, P R (1992) Acta neurologica Scandinavica vol. 86 (5) p. 496-500

Skaczmy do góry jak… Francuzi z Maine

themedicalbag.com

themedicalbag.com

Poszukując tematów wpisów na bloga natrafiłem na chyba najdziwniejszą nazwę choroby w historii: „skaczący Francuzi z Maine” (jumping Frenchmen of Maine). Objawy też są niezwykłe i jak dotąd nie udało się wyjaśnić ich etiologii. Pierwszy i najbardziej wyczerpujący opis tej niezwykłej przypadłości pochodzi od George’a Millera Bearda (ur. 1839- zm. 1883), który był weteranem Wojny Secesyjnej i wybitny neurologiem, który najbardziej zasłynął wprowadzeniem terminu „neurastenia” (rodzaj nerwicy). Był jednym z pierwszych lekarzy, którzy zauważyli zależność pomiędzy postępem cywilizacyjnym a stanem psychicznym człowieka, co więcej był prekursorem wprowadzanie programów ochrony zdrowia psychicznego. Po zabójstwie prezydenta Jamesa Garfielda wbrew wszystkim apelował o złagodzenie kary dla mordercy (Charlesa Guiteau) z racji jego niepoczytalności. Krótko mówiąc był to człowiek, który wyprzedzał swoją epokę. Interesowały go rzadkie i niecodzienne schorzenia, więc nie dziwnego, że kiedy usłyszał opowieści o drwalach z niezwykłą przypadłością zamieszkujących stan Maine, postanowił zobaczyć ich na własne oczy.

Około roku 1870 w populacji drwali pochodzenia francusko-kanadyjskiego, którzy zamieszkiwali okolice jeziora Moosehead w północnym Maine (to stan bezpośrednio graniczący z Kanadą; w ramach ciekawostki- rozgrywa się w nim akcja większości książek Stephena Kinga), pojawiły się niezwykłe dolegliwości. Kiedy coś ich zaskakiwało (np. nagły hałas) zaczynali skakać i wykonywać bez zastanowienia polecenia wydawane przez osoby z zewnątrz, nawet jeśli miałoby to polegać na uderzeniu ukochanej osoby. Dodatkowo występowała u nich echolalia (powtarzanie usłyszanych słów jak papuga) i echopraksja (podobne do echolalii, ale dotyczy powtarzania zachowań). Plotki o dziwacznych drwalach rozniosły się po kraju, a kiedy dotarły do uszu Bearda, wyruszył on w podroż do Maine, chcąc zweryfikować pogłoski.

Na miejscu, ku zaskoczeniu lekarza, wszystko okazało się być prawdą. Beard opisał później swoje doświadczenia ze „skoczkami”. Wśród nich był np. mężczyzna, który siedział spokojnie na krześle z nożem w ręce i po usłyszeniu nagłej komendy, żeby go rzucić, zrobił to bez wahania, miotając nóż w niedaleką belkę. Innym dwóm skoczkom kazano się bić i również od razu zaczęli się okładać. Żeby zmusić skoczków do wykonania nawet najbardziej bezsensownej czynności, wystarczyło zwerbalizować „rozkaz” bardzo głośno i szybko. Natomiast reakcja skakania pojawiała się nawet bez obecności określonej komendy, wystarczający był nagły hałas, klepnięcie w plecy z zaskoczenia, czy wystrzał pistoletu. Beard stwierdził, że czuł się zagrożony, kiedy do takich reakcji dochodziło u wielkich facetów z siekierami w dłoniach, bo nigdy nie było wiadomo co się stanie, jeśli przez przypadek się ich wystraszy. W 1888 roku Beard pisał tak:

“…The individuals were not able to prevent themselves from starting, striking, dropping, jumping and repeating words or sounds once another person startled them with sudden exclamations or commands. Some, when addressed quickly in a language foreign to them, would echo the phrase, even to the point of quoting from the Odyssey or Iliad. If one person was suddenly asked to strike another, he would do so without hesitation,  even when it was his mother and he had an axe in his hand.”
Popular Science Monthly Volume 18 December 1880  (1880) Experiments with the Jumpers of Maine By George Miller Beard

Te niezwykłe zachowania wynikają prawdopodobnie z nadmiernej reakcji przestrachu („startle reaction”). Prawidłowo działający „przestrach” od zarania dziejów warunkuje przeżycie w sytuacjach zagrożenia. Najważniejsze struktury, które są odpowiedzialne za wywołanie tej reakcji to oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, której uaktywnienie zwiększa wydzielanie hormonów stresu, czyli adrenaliny i kortyzolu (efektem ich działania jest przyspieszenie akcji serca, rozszerzenie źrenic, podwyższenie stężenia glukozy we krwi), oraz skomplikowany układ szlaków neuronalnych, odpowiedzialnych za uruchomienie odpowiedzi ruchowej po usłyszeniu nagłego dźwięku lub ujrzeniu niebezpieczeństwa. To ostatnie ilustruje obrazek poniżej – zwróćcie tylko uwagę jak skompliowany jest ten układ. Współcześnie uważa się, że przyczyna dolegliwości u „skaczących Francuzów” leży raczej w uwarunkowaniach psychospołecznych, wynikających z wykształcenia nieprawidłowych odruchów warunkowych w małej, zamkniętej społeczności. Klasyfikuje się więc „skaczących Francuzów” jako zespół neuropsychiatryczny. Badacze raczej odrzucają tło dziedziczne, choć za tym mógłby jednak świadczyć fakt, iż objawy pojawiły się w kilku rodzinach, a nie u wszystkich osób z tej populacji.

Neural correlates of sensorimotor gating: a metabolic positron emission tomography study in awake rats Rohleder, Cathrin; Jung, Fabienne; Mertgens, Hanna; Wiedermann, Dirk; Sué, Michael et al. (2014) Frontiers in Behavioral Neuroscience vol. 8

Neural correlates of sensorimotor gating: a metabolic positron emission tomography study in awake rats Rohleder, Cathrin; Jung, Fabienne; Mertgens, Hanna; Wiedermann, Dirk; Sué, Michael et al. (2014) Frontiers in Behavioral Neuroscience vol. 8

W literaturze można znaleźć opisy trzech grup chorób, które objawiają się nadmierną reakcją przestrachu („Startle syndromes”). Jest to hyperekpleksja, zaburzenia indukowane bodźcem i zespoły neuropsychiatryczne, do ktorych należą skaczący Francuzi z Maine. Hiperekpleksja objawia się nagłymi upadkami wynikającymi z uogólnionej sztywności powstającej po przestraszeniu się; przyczyna leży w mutacji receptora dla glicyny – skutkuje to brakiem wygaszenie reakcji przestrachu (glicyna jest neuroprzekaźnikiem hamującym). Objawy pojawiają się już zwykle w wieku noworodkowym: dziecko w czasie czuwania jest sztywne, co ustępuje podczas snu. Z kolei zaburzenia indukowane bodźcem można podzielić na niepadaczkowe (napadowa dyskinezja kinezygenna, okresową ataksję, katapleksję, odruchowe mioklonie) i padaczkowe (odruchowa epilepsja, postępująca padaczka miokloniczna). Przyczyny są tutaj różne, przykładowo napadowa dyskinezja kinezygenna jest spowodowana mutacją w genie PRRT2 (białka przezbłonowego bogatego w prolinę 2).

Wracając do naszych Francuzów z Maine – to pół żartem, pół serio, może nadmierna reakcja przestrachu to już taka przypadłość Francuzów, choć skaczący Francuzi
to nie jedyna grupa etniczna cierpiąca z powodu tych objawów. Podobne pojawiły się też m.in. w zamkniętych populacjach na Syberii oraz w Indonezji, nazwane odpowiednio „Myriachit” i „Latah”. samoobrona

Miryachit, to schorzenia występujące na Syberii, którego głównym objawem jest echopraksja, czyli nieświadomowe powtarzanie zachowań innych osób. Najbardziej znany przypadek został opisany u człowieka pracującego na statku płynącym przez Syberię, który po wystąpieniu nagłego bodźca (np. hałasu) zachowywał się w taki sposób jak napotkana przez niego osoba. Doprowadzało to do wielu drwin- pasażerowie statku nabijali się z niego, naśladując np. ruchy i dźwięki wydawane przez świnię, a ów marynarz powtarzał to za każdym razem, mimo iż zdawał sobie później z tego sprawę i próbował z tym walczyć. Bez skutku. Nie był w stanie przeciwstawić się swojej chorobie. Jeden z pasażerów opisał to w ten sposób:

„We afterward witnessed an incident which illustrated the extent of his disability. The captain of the steamer, running up to him, suddenly clapping his hands at the same time, accidentally slipped and fell hard on the deck; without having been touched by the captain, the steward instantly clapped his bands and shouted, and then, in powerless imitation, he too fell as hard and almost precisely in the same manner and position as the captain.”

Miryachit: A Newly Described Disease of the Nervous System and its Analogues. Hammond, W A (1884) British medical journal vol. 1 (1216) p. 758-9

Latah, w przeciwieństwie do wcześniej wspomnianych chorób, występuje częściej u kobiet, ale objawy też powstają po wystąpieniu nagłego bodźca, choć dominuje głównie krzyk, śmiech i taneczne ruchy. Poza Indonezją opisano też przypadki na Filipinach, w Malezji oraz Singapurze.

W najbliższych dniach na fejsbuku pojawią się opisy innych ciekawych zespołów zaburzeń zachowanie, więc zaglądajcie 😉

Referencje:

Jumping Frenchmen of Maine. Saint-Hilaire, M H;  Saint-Hilaire, J M;  Granger, L (1986)
Neurology vol. 36 (9) p. 1269-71

Classic articles of 19th-century American neurologists: a critical review. Lanska, Douglas J (2002) Journal of the history of the neurosciences vol. 11 (2) p. 156-73

The startle syndromes: physiology and treatment. Dreissen, Yasmine E M;  Tijssen, Marina A J(2012) Epilepsia vol. 53 Suppl 7 p. 3-11

Miryachit: A Newly Described Disease of the Nervous System and its Analogues. Hammond, W A (1884) British medical journal vol. 1 (1216) p. 758-9

https://rarediseases.org/rare-diseases/jumping-frenchmen-of-maine/

http://io9.com/5893214/the-jumping-frenchmen-of-maine-is-historys-most-startling-mental-disorder

Paraliżująca cola.

Cola powszechnie uznawana jest za napój niezdrowy, zawierający dobre pół tony cukru w jednej szklance, którego spożywanie może doprowadzić do otyłości i cukrzycy, ale też chociażby do uszkodzenia szkliwa zębów. Jest to jak najbardziej prawda. Nie zmienia to faktu, że większość osób coli nie pija codziennie, raczej w szczególnych okolicznościach, np.

http://www.diabetes.co.uk/sugary-soft-drinks.html

Zawartość cukru w różnych rodzajach coli. http://www.diabetes.co.uk/sugary-soft-drinks.html

podczas seansu w kinie albo w czasie imprezy jako składową drinków i wtedy nie ma ona wielkiego wpływu na zdrowie. Prawie każdy ma jednak takiego jednego znajomego, który bez coli nie może żyć i jest to jego główny napój spożywany w ciągu dnia. Usłyszałem kiedyś od pewnej pani diabetolog, że jeden z jej pacjentów, gdy usłyszał że powinien wypijać najlepiej ponad 2 litry płynów dziennie odpowiedział, że nie ma problemu. Podczas kontroli okazało się, że ma bardzo wysokie poziomy glikemii, co było spowodowane tym, że jego „płynem” była właśnie cola, której zgodnie ze źle zrozumianym zaleceniem lekarza wypijał codziennie 2 litry.

Pomijając jednak kwestie otyłości, cukrzycy i schorzeń stomatologicznych, co jeszcze może nam grozić przy nadmiernym spożywaniu coli? Udowodniono np. związek z kamicą moczową, ale też, uwaga, z okresowym paraliżem. O przypadku tego ostatniego, możecie przeczytać poniżej.

65-letni Afroamerykanin zgłosił się do lekarza z powodu napadowego niedowładu obu kończyn dolnych. W ciągu kilku ostatnich lat miał kilka takich epizodów, które trwały około godziny. Pacjent nie zauważył żadnych czynników wywołujących ani łagodzących objawy. Nie miał też żadnych innych towarzyszących objawów, nie przyjmował żadnych leków, a w jego rodzinie nikt nie zauważył u siebie podobnych objawów. W badaniu neurologicznym lekarze stwierdzili zmniejszone napięcie i siłę mięśniową w obu kończynach dolnych.

Tym, co zwracało największą uwagę był bardzo niski poziom potasu w badaniach laboratoryjnych- 1,9mmol/L (norma 3,5-5,1 mmol/L) oraz wysoki poziom kinazy kreatynowej– 3800 U/L (norma w granicach około 40-400 U/L). Ten drugi parametr jest

Fala U w EKG pojawiająca się m.in. w hipokalemii. "U wave" by Uwave.jpg: James Heilman, MDderivative work: Mysid (using Perl and Inkscape) - This file was derived from  Uwave.jpg:. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Commons - https://commons.wikimedia.org/wiki/File:U_wave.svg#/media/File:U_wave.svg

Fala U w EKG pojawiająca się m.in. w hipokalemii. „U wave” by Uwave.jpg: James Heilman, MDderivative work: Mysid (using Perl and Inkscape) – Licensed under CC BY-SA 3.0 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:U_wave.svg#/media/File:U_wave.svg

uważany za marker uszkodzenia mięśni. Dla fanów kardiologii przytoczę jeszcze opis EKG: rytm komorowy, 61/min., wydłużony QT, szerokie QRSy i obecna fala U w odprowadzeniach przedsercowych. Jeśli chodzi o inne badania, tzn. morfologia krwi, enzymy wątrobowe, parametry nerkowe, hormony tarczycy, poziomy reniny i aldosteronu (dwa hormony ważne w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej, w tym stężenia potasu), wszystko było w porządku. Lekarze podejrzewając problem neurologiczny, zlecili rezonans magnetyczny rdzenia kręgowego, ale i tu nie znaleziono żadnej patologii.

Skoro w zasadzie cała maszyneria w organizmie chorego działała bez zarzutu, został przeprowadzony dokładny wywiad ze szczególnym uwzględnieniem diety pacjenta. Wyszło na jaw, że odżywiał się od głównie fast-foodami na bazie kurczaka, które zapijał ogromnymi ilościami coli. Po wprowadzeniu leczenia, które polegało na dożylnym i doustnym podaniu chlorku potasu oraz nakazaniu choremu zmiany diety, objawy przestały się pojawiać. Pacjent z coli jednak całkowicie nie zrezygnował, ograniczył ją tylko do około szklanki dziennie. W czasie kontroli po trzech miesiącach poziom potasu był w granicach normy.

Stężenie potasu w organizmie jest bardzo dokładnie regulowane. Jest to główny kation wewnątrzkomórkowy i różnica pomiędzy jego stężeniem w komórce i w płynie zewnątrzkomórkowym, wytwarza gradient elektrochemiczny, który odpowiada za właściwą

Objawy hipokalemii można zapamiętać dzięki mnemonikowi "A SIC WALT"

Objawy hipokalemii można zapamiętać dzięki mnemonikowi „A SIC WALT”

pracę nerwów i mięśni, w tym mięśnia sercowego. Kiedy w płynie komórkowym jest mało potasu dochodzi do hiperpolaryzacji spoczynkowego potencjału komórkowego, czyli, mówiąc prościej, komórka staje się mniej pobudliwa. Kiedy hipokalemia narasta szybko, dochodzi do zaburzeń rytmu serca (np. groźny dla życia częstoskurcz komorowy torsade de pointes), osłabienia mięśni szkieletowych (aż do rabdomiolizy, czyli zniszczenia komórek mięśni, co spowodowane jest rozregulowaniem dopływu krwi), zaparcia i zaburzenia neurologiczne (zaburzenia czucia, nadpobudliwość, apatia). Hipokaliemia powoduje też upośledzone zagęszczanie moczu (wielomocz) i nasila produkcją amoniaku w nerkach (dochodzi do zasadowicy nieoddechowej, amoniak zwiększa wydalanie protonów z moczem).

Jakie mogą być przyczyny hipokaliemii przebiegającej z okresowym niedowładem?
1. Thyrotoxic periodic paralysis (TPP), czyli tyreotoksyczny paraliż okresowy. W tej chorobie epizodom osłabienia mięśni towarzyszą wysokie poziomy hormonów tarczycy, czyli tyreotoksykoza (ciężka nadczynność tarczycy). Co ciekawe występuje ona najczęściej u mężczyzn i to na dodatek Azjatów (ale nie tylko). Najczęściej niedowład dotyczy kończyn dolnych. Przyczyną jest przesunięcie potasu do wewnątrz komórek spowodowane przez pobudzenie pompy sodowo-potasowej przez hormony tarczycy. Leczenie polega na obniżeniu poziomu tychże hormonów.
2. zespół Conna – spowodowany najczęściej gruczolakiem kory nadnerczy, który w nadmiarze produkuje aldosteron, który działając w nerkach powoduje wzmożone wydalanie potasu z moczem. Objawia się opornym nadciśnieniem tętniczym, osłabieniem mięśni, wielomoczem, zaburzeniami czucia, kurczami mięśni, tężyczką. Ponadto nadmiar aldosteronu negatywnie wpływa na komórki mięśnia sercowego, powodując ich martwicę i włóknienie; dochodzi do przerostu serca. Uszkodzone zostają też nerki.
3. stosowanie diuretyków (leków moczopędnych)- np. furosemid
4. utrata potasu podczas okresowych wymiotów, biegunki
5. zespół Gitelmana, zespół Bartera– są spowodowane mutacjami w genach kodujących odpowiednia transportery jonów w kanalikach nerkowych.
6. rodzinne okresowe porażenie hipokalemiczne–  choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, spowodowana mutacjami w genie kodującym receptor dihydropirydyny (DHP) i podjednostkę alfa-1 kanału wapniowego. Podobnie jak tyreotoksyczne porażenie okresowe dotyczy częściej mężczyzn, najczęściej 20-30 latków. Napady zwykle występują późno w nocy, a pacjent budzi się rano i ma problemy z poruszaniem się. Dieta wysokocukrowa i wysokosodowa oraz odpoczynek po wysiłku fizycznym mogą prowokować objawy.

Wyżej opisany przypadek to nie jedyny, w którym cola spowodowała objawową hipokaliemię- w literaturze można ich znaleźć ponad 10, w tym 3 u ciężarnych kobiet. Jeden z opisanych pacjentów wypijał dziennie 6-7 litrów (!) coli.

Co ma w sobie takiego ten napój, że może wywołać hipokaliemię? Prawdobopodobnie winowajcą jest kofeina, która pobudza produkcję i wydalanie moczu, a także zwiększa uwalnianie reniny, która pośrednio zwiększa wydalanie potasu. Ponadto kofeina stymuluje uwalnianie katecholamin (np. adrenaliny), które stymulują receptory beta-adrenergiczne, co sprzyja przechodzeniu potasu do komórek. Równolegle dochodzi do zasadowicy oddechowej: organizm próbuje to skompensować przesuwając protony do płynu zewnątrzkomórkowego, w zamian upychając potas do wnętrza komórek. Dodatkowo duża ilość glukozy, która dostaje się do krwi po spożyciu coli może powodować diurezę osmotyczną (czyli wzmożone wydalanie moczu spowodowane podwyższeniem jego osmolalności), czego efektem ubocznym jest zwiększone wydalanie potasu. Z kolei fruktoza, pochodząca z rozkładu sacharozy z coli, może powodować biegunkę osmotyczną, w przebiegu której organizm traci wiele elektrolitów.
Objawy kliniczne wynikają z wpływu hipokaliemii na potencjał spoczynkowy miocytów i neurocytów (wzrost potencjału spoczynkowego mogący prowadzić do całkowitego zablokowania potencjałów czynnościowych) oraz nerkowe wydalanie wody (upośledzenie zagęszczania moczu – wielomocz) i nasilenie procesu amoniogenezy, czyli produkcji amoniaku w nerkach, który „wychwytuje” protony i zwiększa ich wydalanie (w następstwie pojawia się zasadowica nieoddechowa). Nasilenie objawów zależy od nasilenia hipokaliemii i szybkości jej rozwoju. Szybko rozwijająca się hipokaliemia, nawet umiarkowanego stopnia, może mieć dramatyczny przebieg kliniczny i manifestować się groźnymi zaburzeniami rytmu serca (np. częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes), osłabieniem mięśni szkieletowych, zaparciem, a nawet niedrożnością porażenną jelit, zatrzymaniem moczu oraz zaburzeniami neurologicznymi (parestezje, nadpobudliwość nerwowa lub apatia). Ciężka

Mocz w ostrym uszkodzeniu nerek spowodowanym rabdomiolizą przyjmuje kolor "popłuczyn mięsnych". "RhabdoUrine" by James Heilman, MD - Own work. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Commons - https://commons.wikimedia.org/wiki/File:RhabdoUrine.JPG#/media/File:RhabdoUrine.JPG

Mocz w ostrym uszkodzeniu nerek spowodowanym rabdomiolizą przyjmuje kolor „popłuczyn mięsnych”. „RhabdoUrine” by James Heilman, MD – Own work. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:RhabdoUrine.JPG#/media/File:RhabdoUrine.JPG

hipokaliemia może być przyczyną zgonu w następstwie zaburzeń rytmu serca lub poważnych powikłań będących wynikiem rabdomiolizy, czyli ciężkiego uszkodzenia mięśni szkieletowych (w opisanym przypadku podwyższony poziom CK wskazuje, że pacjent miał w pewnym stopniu uszkodzone mięśnie). Uwolniona z nich mioglobina może powodować np. ostre uszkodzenie nerek.

Na podsumowanie idealnie nadają się słowa Paracelsusa: „Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną, bo tylko dawka czyni truciznę”.

Zapraszam też na fejsubka „Zebry w galopie”.

Przypadek:

Dubey D, Sawhney A, Sharma A, Dubey D. Paroxysmal Paralytic Attacks Secondary to Excessive Cola Consumption. Clinical Medicine & Research. 2014;12(1-2):61-64. doi:10.3121/cmr.2013.1167.

Referencje:

Cheng C-J, Kuo E, Huang C-L. Extracellular Potassium Homeostasis: Insights from Hypokalemic Periodic Paralysis. Seminars in nephrology. 2013;33(3):237-247. doi:10.1016/j.semnephrol.2013.04.004.

Vijayakumar A, Ashwath G, Thimmappa D. Thyrotoxic Periodic Paralysis: Clinical Challenges. Journal of Thyroid Research. 2014;2014:649502. doi:10.1155/2014/649502.

Angielski pacjent. O Henryku VIII, konflikcie serologicznym i zespole McLeoda

Henryk VIII to chyba najbardziej znany angielski władca, choć trzeba przyznać, że zasłynął w historii przede wszystkim poprzez skazanie swoich dwóch żon na śmierć i inicjatywą powstania kościoła anglikańskiego niepodległego Watykanowi. Pewnie są wśród czytelników  bloga fani serialu „Dynastia Tudorów” lub po prostu historii, którzy dobrze znają jego sylwetkę – na początku swojego panowania króla wręcz idealnego – uprzejmego, towarzyskiego, silnego fizycznie i psychicznie. Prawdziwy rycerz – uwielbiał pojedynki i walki -ale był też zainteresowany teologią, muzyką oraz literaturą. Żeby tego było mało był podobno

Henryk VIII w młodości. 1513. Autor nieznany.

Henryk VIII w młodości. 1513. Autor nieznany.

doskonałym tancerzem i uwielbiały go kobiety (choć fakt, że był monarchą z pewnością nie przeszkadzał mu w kontaktach damsko-męskich). Niestety, sielankowy wizerunek idealnego władcy zamazuje się mniej więcej wtedy, gdy Henryk kończy swoje czterdzieste urodziny. Przeszedł on wtedy przemianę o 180 stopni, stał się władcą okrutnym, egoistycznym i przepełnionym manią prześladowczą. Jego okrucieństwo można zmierzyć miarą egzekucji w trakcie panowania: w sumie 72000 lub inaczej 2000 na każdy rok panowania. Wyobraźcie sobie, że to mniej więcej 3,5% (sic!) ówczesnej populacji Anglii. Robi wrażenie, prawda? Nie oszczędzał nikogo, ani biednych, ani bogatych, ani kobiet. To ostatnie jest dość bezprecedensowe, ponieważ jego poprzednicy raczej oszczędzali kobiety. Zresztą skazał na śmierć dwie ze swoich sześciu żon; Henryk VIII w swoim okrucieństwie kierował się równouprawnieniem. Nagła przemiana budzi podejrzenia, że być może była spowodowana chorobą. Wielu badaczy interesuje się też próbą medycznego wyjaśnienia, dlaczego żony Henryka miały taki problem z urodzeniem jego męskiego potomka. Na co mógł chorować Henryk VIII?

Jeśli porównamy jego portrety z młodości i późniejsze, okazuje się, że z wiekiem zrobił się bardzo otyły. Niech świadczy też o tym fakt, że jego obwód w pasie oszacowany na podstawie wielkości zbroi, zwiększył się w ciągu 27 lat z 20 na 54 cale. Co więcej, na starość Henryk miał problem z samodzielnym poruszaniem się, więc przemiaszczano go za pomocą specjalnych urządzeń mechanicznych. Historyczne zapisy mówią o jego słabo gojących się owrzodzeniach na nodze, można więc przypuszczać, że to objaw cukrzycy typu 2 związanej z otyłością. Nie wyjaśnia to jednak jego zmian w psychice. Choroba Cushinga, której objawem może być cukrzyca i otyłość (kasztanowy ludzik – chude kończyny i otyłość brzuszna) może objawiać się poprzez psychozy, jednak trudno jest to zweryfikować.

Porównajcie sobie ten portet z obrazem z młodości. Autor: Hans Holbein (1497/1498–1543) - The Yorck Project: 10.000 Meisterwerke der Malerei. DVD-ROM, 2002. ISBN 3936122202. Distributed by DIRECTMEDIA Publishing GmbH.. Licencja Domena publiczna na podstawie Wikimedia Commons - https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hans_Holbein_d._J._074.jpg#/media/File:Hans_Holbein_d._J._074.jpg

Porównajcie sobie ten portet z obrazem z młodości. Autor: Hans Holbein (1497/1498–1543) Domena publiczna

Kiła to choroba przenoszona drogą płciową, na którą mógł cierpieć Henryk VIII. Wiadomo, że raczej nie stronił on od bliskich kontaktów z pięknymi kobietami – pozostaje jednak kwestia, czy kiła istniała w Europie w erze pre-kolumbijskiej lub krótko po odkryciu Ameryki. Być może bowiem to towarzysze podróży Kolumba przywieźli ze sobą prezent od Ameryki dla Europy w postaci krętka bladego (choć wydaje się, że raczej nie wg najnowszych doniesień archeologów brytyjskich). Został on też rozprzestrzeniony w Szkocji w najemniczej armii Perkina Warbecka. Jeśli faktycznie psychiczne problemy Henryka wynikałyby z zajęcia układu nerwowego przez kiłę, byłaby to trochę ironia losu, ponieważ właśnie Perkin Warbeck próbował swego czasu zająć miejsce Henryka VII (ojca Henryka VIII na tronie). Byłby więc pośrednio odpowiedzialny za problemy zdrowotne króla. Kiła układu nerwowego ma wiele postaci. Może wynikać z zapalenia naczyń (np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, kiła naczyniowa mózgu i rdzenia) lub ze zmian miąższowych (porażenie postępujące, wiąd rdzenia). Bardzo częste są zaburzenia psychiatryczne i w literaturze można znaleźć opisy około dwunastu zespołów psychopatologicznych związanych z kiłą, w tym m.in. postać ekspansywną i z urojeniami wielkości. To doskonale pasowałoby do postawy Henryka VIII. Kiła jest jednak mało prawdopodobna, ponieważ żadne z żywych dzieci władcy nie miało wrodzonej kiły (zdjęcie jednego z jej objawów poniżej) i nie ma też żadnych dowodów, żeby na kiłę chorowała któraś z jego partnerek.

„Hutchinson teeth congenital syphilis PHIL 2385.rsh” autorstwa CDC/Susan Lindsley - http://phil.cdc.gov/phil_images/20021114/34/PHIL_2385_lores.jpg. Licencja Domena publiczna na podstawie Wikimedia Commons - https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hutchinson_teeth_congenital_syphilis_PHIL_2385.rsh.jpg#/media/File:Hutchinson_teeth_congenital_syphilis_PHIL_2385.rsh.jpg

Zęby Hutchinsona– jeden z objawów kiły wrodzonej. górne siekacze z charakterystycznym zagłębieniem, szeroko rozstawione; trzonowce jak „owoce morwy”, z licznymi małymi guzkami. Domena publiczna.

Z kolei uraz głowy mógłby doskonale wyjaśniać zmianę w zachowaniu Henryka VIII. W 1536 roku podczas pojedynku został potężnie uderzony w głowę, po czym przez kilka godzin był nieprzytomny. Kojarzycie może historię Phineasa Gage’a? Pracował on przy budowie kolei i podczas pracy żelazny pręt przedziurawił na wylot głowę. Było to w roku 1848, kiedy neurochirurgia nie istniała. Wbrew wszystkiemu Gage przeżył ten wypadek, jednak z przykładnego i sumiennego pracownika zmienił się według niektórych źródeł w olewającego pracę, wiecznie przeklinającego ponuraka.  Pręt zniszczył mu płaty czołowe, które ogólnie mówiąc, są odpowiedzialne za osobowość i emocje. Być może podczas potyczki i u Henryka doszło do uszkodzenia tego obszaru i stąd zmiany w jego charakterze.

umj7701-043-f5

Po prawej czaszka Phineasa Gage’a z wystawy w Warren Anatomical Museum na Uniwersytecie Harvarda. Po lewej rekonstrukcja urazu jakiego on doświadczył. Ratiu P, Talos IF New England J Med 2004;351:e21

To co najbardziej bolało Henryka VIII to brak prawowitego męskiego potomka. Według wielu badaczy ma być za to odpowiedzialna „klątwa Jakobiny” (Jacqutte curse). Jakobina Luksemburska, czyli babcia Henryka była kobietą bardzo wpływową, choć niezwykłą. Była nawet dwukrotnie oskarżona o czary, w tym raz za sprawą miłości od pierwszego wejrzenia między jej córką Elżbietą a Edwardem IV (ojcem Henryka VIII); według niektórych Jakobina miała zaczarować swojego zięcia. Współcześnie uważa się, że wspomniana klątwa to posiadanie antygenu Kell. Jest to jeden z antygenów grup krwi. O ile główny układ grup krwi to AB0, duże znaczenie mają też inne, w tym powszechnie znany Rh, ale też MN, Kid, czy właśnie Kell. Tylko około 9% populacji jest Kell pozytywne, a jedynie 0,2% populacji jest homozygotą, tzn. posiada dwie kopie genu odpowiedzialnego za występowanie tego antygenu na czerwonych krwinkach. Uważa się, że to właśnie od Jakobiny pochodzi gen K, który przekazała swojej córce, a dalej wnukowi. Henryk VIII był najprawdopodobniej heterozygotą, tzn. posiadał tylko jedną kopię tego genu. Jakie niesie to konsekwencje? Kobieta Kell negatywna (czyli większość) zapłodniona przez Kell pozytywnego mężczyznę produkuje przeciwciała przeciwko krwinkom płodu, jeżeli odziedziczył on po ojcu posiadanie antygenu Kell. Dzieje się tak w drugiej lub następnych ciążach, jeśli w pierwszej doszło do kontaktu krwi matki z krwią płodu, choć zanotowano także przypadki w pierwszej ciąży. Jest to więc konflikt serologiczny, działający na podobnej zasadzie jak w innych układach grup krwi, np. Rh. W płodzie atakowanym przez przeciwciała matki zachodzi hemoliza (krwinki są opłaszczane przez przeciwciała matki przechodzące przez łożysko i niszczone), a dalej może dojść do poronienia, porodu przedwczesnego lub szybkiej śmierci noworodka (choroba hemolityczna noworodków).
Żony Henryka VIII nie miały lekkiego życia. Pierwsza z nich, Katarzyna Aragońska koniec końców została zastąpiona przez nowszy model, czyli własną dwórkę Marię Boleyn, a następnie jej siostrę Annę Boleyn, po czym jej małżeństwo z Henrykiem zostało unieważnione i została wygnana. Wcześniej jednak była sześć razy w ciąży, z czego tylko córka Maria z piątej ciąży przeżyła swoją matkę. Pozostałe ciąże kończyły się poronieniami, przedwczesnymi porodami lub dziecko umierało szybko po porodzie. Niektórzy sugerują, że pięcioro dzieci odziedziczyło po ojcu antygen Kell i doszło do konfliktu serologicznego, a tylko Maria nie i dzięki temu przeżyła. Druga żona, czyli Anna Boleyn urodziła córkę, Elżbietę I, ale następne ciążę skończyły się poronieniami. Kolejna małżonka, Jane Seymour urodziła jedynego prawowitego synego Henryka, który przeżył okres okołoporodowy – Edwarda VI. Sama zmarła 12 dni później w wyniku powikłań połogowych. Następne żony Henryka, Anna z Kleve, Katarzyna Howard i Katarzyna Parr nie obdarzyły go potomstwem. Liczne poronienia u żon króla można wiązać prawdopodobnie z konfliktem serologicznym – statystycznie bardzo prawodpodobne jest, że wszystkie były Kell negatywne. Z drugiej strony król nie żałował im ciężkich wrażeń; jedną z ciąż Anna Boleyn straciła krótko po tym jak zobaczyła męża w niedwuznacznej sytuacji z Jane Seymour. Anna, podobnie jak Katarzyna Howard (piąta żona) zostały skazane przez króla na śmierć.

Whitley i Kramer’s spróbowali ciekawie połączyć zaburzenia psychiczne króla z jego niepowodzeniami na polu spłodzenia męskiego potomka. Zasugerowali oni, że mógł on chorować na zespół McLeoda, która wynika z mutacji genu XK zlokalizowanego na chromosomie X. Ta mutacja osłabia ekspresję antygenu Kell na powierzchni krwinek. Jeśli więc córka odziedziczyłaby po ojcu posiadanie tego antygenu, to jednocześnie otrzymałaby też zmutowany gen, który osłabiałby jego ekspresję- zmniejszałoby to szansę na powstanie konfliktu serologicznego. Natomiast chłopiec, który dostaje od ojca chromosom Y nie byłby w ten sposób chroniony. Mogłoby to wyjaśnić fakt, że król miał dwie córki (Elżbietę I i Marię), ale nie prawowitego syna (choć nieślubnego po prawdzie miał). Zespół McLeoda jest jedną z neuroakantocytoz, które wspominałem ostatnio na fejsbuku. Objawia się występowaniem psychoz, zmian zachowania, drgawek, zaburzeń ruchowych, otępieniem, neuropatią obwodową, kardiomiopatią oraz akantocytozą (występowaniem krwinek o „postrzępionym” kształcie). Zmiany neurologiczne są spowodowane utratą neuronów w jądrze ogoniastym, gałce bladej, wzgórzu, istocie czarnej i skorupie (czyli tzw. jądra podkorowe), natomiast kora mózgu i móżdżek są oszczędzone. Wydaje się jednak, że Henryk raczej nie cierpiał na tę chorobę, ponieważ o ile zmiany psychiczne pasują idealnie, to jednak historycy nie wspominają o wyżej wymienionych objawach neurologicznych u Henryka.

Prohaska R, Sibon OCM, Rudnicki DD, et al. Brain, blood, and iron: Perspectives on the roles of erythrocytes and iron in neurodegeneration. Neurobiology of Disease. 2012;46(3):607-624.

Proponowana patogeneza zespołu McLeoda. W zespole McLeoda brak białka XK może powodować nieefektywny transport fosfatydyloseryny (PS) do błony komórkowej (PM) i endosomów. To prowadzi do nieprawidłowego sortowania endosomów i funkcjonowania szlaków sygnałowych, co zaburza syntezę sfingolipidów, które są potrzebne do wytwarzania mieliny. Zmniejszona ilość mieliny powoduje uszkodzenie neuronów i dochodzi do neurodegeneracji (ND). W prekursorach erytrocytów brak białka XK powoduje nieprawidłowe formowanie kompleksu białek odpowiedzialnych za właściwą strukturę błony komórkowej erytrocytów; to i dodatkowo upośledzona synteza sfingolipidów prowadzi do uszkodzenia połączeń między błoną komórkową a cytoszkieletem. W efekcie krwinki przyjmują kształt akantocytów. Prohaska R, Sibon OCM, Rudnicki DD, et al. Brain, blood, and iron: Perspectives on the roles of erythrocytes and iron in neurodegeneration. Neurobiology of Disease. 2012;46(3):607-624.

 

Henryk VIII to nie jedyny europejski władca, który miał problemy ze zdrowiem psychicznym. Mieli je również Karol VI (król Francji), zwany notabene Szalonym, jako wnuk Henryk VI (król Anglii) i Jerzy III (o którym już wspominałem w innym wpisie, powstał o nim film „Szaleństwo Króla Jerzego”). Osobą, która łączy ich wszystkich jez Katarzyna de Valois, córka pierwszego, matka drugiego i przodkini trzeciego w prostej linii. Poza tym była też prababcią Henryka VIII (niezwykle skomplikowana ta genealogia). Być może odziedziczyła ona po swoim ojcu gen odpowiedzialny za zwiększoną predyspozycję do zachorowania na choroby psychiczne. Byłoby to najprostsze rozwiązanie, tym bardziej, że wiadomo o istnieniu takich genów i ich zmiennej penetracji, tzn. że u różnych osób mogą ulegać ekspresji z różną siłą. Wiele wskazuje na to, że Henryk VI chorował na schizofrenię (miał m.in. urojenia, omamy i zachowania katatoniczne) i jego decyzje podjęte w trakcie choroby doprowadziły do wybuchu tzw. Wojny Dwóch Róż. Niewykluczone, że ta choroba dotknęła także Henryka VIII.

Historyczne zagadki medyczne to oczywiście przede wszystkim domniemania – mogą one jednak pomóc zrozumieć historię, ale też i choroby.

Po więcej medycznych ciekawostek zapraszam na fejsbuka Zebry w galopie.

Referencje:
Stride P, Lopes Floro K. Henry VIII, McLeod syndrome and Jacquetta’s curse. J R Coll Physicians Edinb. 2013;43(4):353-60.

Chalmers C, Chaloner E. 500 years later: Henry VIII, leg ulcers and the course of history. Journal of the Royal Society of Medicine. 2009;102(12):514-517.

Prohaska R, Sibon OCM, Rudnicki DD, et al. Brain, blood, and iron: Perspectives on the roles of erythrocytes and iron in neurodegeneration. Neurobiology of Disease. 2012;46(3):607-624.

Bark N. Did schizophrenia change the course of English history? The mental illness of Henry VI. Med Hypotheses. 2002;59(4):416-21