Od stóp do diagnozy: choroba Refsuma

By Yikrazuul (Own work) [Public domain], via Wikimedia Commons

Wzór strukturalny chlorofilu. By Yikrazuul (Own work) [Public domain], via Wikimedia Commons

W poprzednim poście rozwodziłem się na temat indukowanej ugryzieniem kleszcza alergii na mięso ssaków. Dziś pozostanę w tematyce chorób, w których leczeniu potrzebne są pewne restrykcje żywieniowe. Choroba Refsuma (postać dorosłych), bo o niej będzie mowa, to przypadłość, w której obostrzenia dietetyczne są nieco paradoksalne, gdy wziąć pod uwagę jej podłoże.

Na wstępie chciałbym Wam przybliżyć pewne biochemiczne zagadnienia, co dla dużej części będzie zapewne powtórką z rozrywki (choć większość zapewne jest zdania, że biochemia z rozrywką rozmija się całkowicie). Nie odchodźcie jednak z obrzydzeniem sprzed monitorów, postaram się, żeby nie było tak strasznie.

Kwasy tłuszczowe są doskonałym paliwem energetycznym. Sami produkujemy je w naszym organizmie, a znaczna część pochodzi także z diety. W odpowiedniej formie (triacylogliceroli) magazynujemy je w tkance tłuszczowej i wątrobie, a w razie potrzeby uruchamiamy z tych zasobów – np. w chwilach ciężkiego głodu i wysiłku. Żeby uzyskać z nich energię musimy je spalić, tzn. utlenić („oksydować”). Są trzy główne sposoby takiego spalania: beta-, omega- i alfa-oksydacja, które różnią się nieco tym, który węgiel kwasu tłuszczowego biorą na warsztat.

Metabolizm kwasu fitanowego. CC BY 2.0 Watkins PA, Moser AB, Toomer CB, et al. Identification of differences in human and great ape phytanic acid metabolism that could influence gene expression profiles and physiological functions. BMC Physiology. 2010;10:19. doi:10.1186/1472-6793-10-19.

Metabolizm kwasu fitanowego. CC BY 2.0 Watkins PA, Moser AB, Toomer CB, et al. Identification of differences in human and great ape phytanic acid metabolism that could influence gene expression profiles and physiological functions. BMC Physiology. 2010;10:19. doi:10.1186/1472-6793-10-19.

Podstawowym mechanizmem jest beta-oksydacja, natomiast pozostałe dwa są nieco na marginesie. Jest jednak taki kwas tłuszczowy, który nie może być spalony przez system beta-oksydacji: kwas fitanowy. Ten niepokorny związek wywodzi się w prostej linii od chlorofilu, który znajduje się w roślinach. Kiedy np. krowa wcina ze smakiem koniczynę (lub inne zielone coś, które lubią krowy), chlorofil jest rozkładany przez bakterie znajdujące się w ich przewodzie pokarmowym do fitolu. Same krowy z kolei metabolizują ów fitol do kwasu fitanowego, który dziś jest naszym głównym podejrzanym. Kwas fitanowy bowiem ma tak wymyślną strukturę, że nie może wejść w szlak beta-oksydacji (jego węgiel beta jest zablokowany przez grupę metylową). Doskonale sobie z nim jednak radzi alfa-oksydacja, która zachodzi w specjalnych organellach komórkowych, peroksysomach (beta-oksydacja zachodzi w mitochondriach).

W chorobie Refsuma pojawia się niestety problem. Chorzy mają bowiem wrodzony defekt enzymatyczny (dziedziczony autosomalnie recesywnie), który polega na niedoborze enzymu hydroksylazy fitanoilo-CoA, którą na schemacie powyżej oznaczona jest jako PHYH. Co za tym idzie, nie działa u nich alfa-oksydacja. Metabolizm kwasu fitanowego po części przejmuje szlak omega-oksydacji, jednak nie jest on za bardzo wydajny. Dochodzi więc do sytuacji, w której kwas fitanowy nie jet metabolizowany i gromadzi się w organizmie. Włazi więc wszędzie, gdzie tylko może: do wątroby, tkanki tłuszczowej, tkanki nerwowej, serca czy nawet kości: nagromadzony w dużych ilościach zaczyna działać toksycznie.

Indukuje apoptozę (czyli zaprogramowaną śmierć) niektórych grup komórek nerwowych, ponadto „psuje” mitochondria (po biochemicznemu: rozsprzęga fosforylację oksydacyjną), w ten sposób, że przestają one produkować energię. Mitochondriów jest szczególnie dużo w tkance nerwowej i sercu, ponieważ w tych miejscach potrzebne jest bardzo dużo energii: gdy jej braknie te narządy zostają uszkodzone.

Choroba Refsuma (cały czas mowa jest o postaci dorosłych, istnieje też postać niemowlęca) objawia się poprzez:

  • retinitis pigmentosa (zwyrodnienie barwnikowe siatkówki) – zaburzenia widzenia
  • anosmię (zanik węchu)
  • głuchotę
  • ataksję (najprościej mówiąc zaburzenie koordynacji ruchowej)
  • polineuropatię (uszkodzenie wielu nerwów, najczęściej objawiające się zaburzeniami czucia na stopach i dłoniach, czyli typu „skarpetki i rękawiczki”)
  • zaburzenia rytmu serca
  • objawy skórne (rybia łuska)
  • zmiany kostne

Widzenie lunetowe i wieczorna (kurza) ślepota: to główne rodzaje zaburzeń widzenia w chorobie Refsuma. Pierwsze polega na utracie obwodowego pola widzenia, przez co widziany obraz chory widzi jak przez lunetę (pokazane jest to na dwóch zdjęciach poniżej). Jest to spowodowane barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki (retinitis pigmentosa). Natomiast zmniejszenie zdolności widzenia w nocy jest bardzo wczesnym objawem, spowodowanym śmiercią wrażliwych na kwas fitanowy pręcików w siatkówce oka. Podobnie szybko pojawiają się dwa inne objawy neurologiczne: pogorszenie słuchu i utrata węchu.

„Before Retinitis Pigmentosa- normal vision” by Piksteel SANET STEYN – Own work. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Before_Retinitis_Pigmentosa-_normal_vision.jpg#/media/File:Before_Retinitis_Pigmentosa-_normal_vision.jpg

„Retinitis Pigmentosa- tunnel vision” by Piksteel SANET STEYN – Own work. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Retinitis_Pigmentosa-_tunnel_vision.jpg#/media/File:Retinitis_Pigmentosa-_tunnel_vision.jpg

U 30% występuje bardzo ciekawy objaw, którego stwierdzenie może być kluczowym momentem w diagnostyce pacjenta. Tym objawem jest skrócenie niektórych kości stóp i rąk: najczęściej skrócony jest dystalny paliczek kciuka oraz czwarta kość śródstopia. Opisano przypadek, w którym diagnozę choroby Refsuma u dwóch braci z ciężkimi zaburzeniami wzroku postawiono właśnie dzięki odkryciu przez lekarzy zaburzeń kostnych w stopach. Autorzy przypadku stwierdzili: „the footprint is the clue”.

Skrócenie kości śródstopia w przebiegu choroby Refsuma. CC BY 2.0 Jayaram H, Downes SM. Midlife diagnosis of Refsum Disease in siblings with Retinitis Pigmentosa – the footprint is the clue: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2008;2:80. doi:10.1186/1752-1947-2-80.

Skrócenie kości śródstopia w przebiegu choroby Refsuma. CC BY 2.0 Jayaram H, Downes SM. Midlife diagnosis of Refsum Disease in siblings with Retinitis Pigmentosa – the footprint is the clue: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2008;2:80. doi:10.1186/1752-1947-2-80.

Objawy choroby Refsuma mogą pozostać niezauważone przez nawet kilkadziesiąt lat, zwykle jednak diagnoza stawiana jest w okresie „wczesnej dorosłości”. Późna diagnoza jest spowodowana wolnym tempem narastania objawów, a często także z ich bagatelizowaniem. Choroba może się jednak objawić także w sposób gwałtowny i bardzo niebezpieczny, szczególnie w sytuacji stresu lub głodu. Wtedy dochodzi do uwolnienia z tkanki tłuszczowej i wątroby bardzo dużych ilości kwasu fitanowego, wtedy może dojść w sercu np. do zaburzeń przewodzenia, arytmii, a w konsekwencji do nagłego zgonu. W sytuacji zagrożenia życia można u takich pacjentów przeprowadzić plazmafarezę, czyli specjalne filtrowanie krwi w celu usunięcia z niej toksycznego kwasu.

Jak leczyć chorobę Refsuma? Biorąc pod uwagę, że kwas fitanowy w prostej linii wywodzi się z chlorofilu, można by wysnuć wniosek, że należy wykluczyć z diety pokarmy go zawierające, czyli zielone warzywa. Jest to jednak błędne założenie, gdyż w naszych jelitach nie powstają znaczące ilości fitolu i kwasu fitanowego z chlorofilu. Z kolei w przewodzie pokarmowym krów, a także niektórych ryb powstają ich znaczne ilości: akumulują się w mięsie, a w przypadku krów także w mleku. I z tego właśnie wynika wspomniany przeze mnie na początku paradoks: mimo że kwas fitanowy to metabolit chlorofilu pochodzącego z roślin, to jednak osoby z chorobą Refsuma powinny wyeliminować ze swojej diety mięso przeżuwaczy, nabiał, a także ryby. Tymczasem zieleninę mogą jeść spokojnie. Mamy więc kolejną po uczuleniu na mięso ssaków przypadłość, w której trzeba sobie odpuścić burgery z wołowiną. Przy stosowaniu odpowiedniej diety objawy łagodnieją i przestają narastać.

Na koniec jeszcze kilka zdań na temat niemowlęcej postaci choroby Refsuma. Ta postać objawia się zaburzeniami budowy twarzoczaszki, hepatomegalią (powiększeniem wątroby) i upośledzeniem funkcji nadnerczy. Mielinizacja, czyli otaczanie nerwów lipidową otoczką przyspieszającą przewodzenie impulsów, również jest upośledzona, a przez to uszkodzony zostaje cały układ nerwowy. Po urodzeniu dzieci mają niskie napięcie mięśniowe (hipotonię) i słabo jedzą. Niemowlęca postać choroby Refsuma jest spowodowana mutacją genu peroksyny, która jest odpowiedzialna za prawidłowe powstawanie peroksysomów. Wadliwe peroksysomy nie radzą sobie z alfa-oksydacją, ale też z innymi procesami, np. beta-oksydacją bardzo długich kwasów tłuszczowych. Dlatego początek objawów jest tak szybki w porównaniu do postaci dorosłych.

Referencje:

Coppack SW, Evans R, Gibberd FB, Clemens ME, Billimoria JD. Can patients with Refsum’s disease safely eat green vegetables? British Medical Journal (Clinical research ed). 1988;296(6625):828.

Jayaram H, Downes SM. Midlife diagnosis of Refsum Disease in siblings with Retinitis Pigmentosa – the footprint is the clue: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2008;2:80.

Wierzbicki AS. Peroxisomal disorders affecting phytanic acid alpha-oxidation: a review. Biochemical Society transactions. 2007;11:881-6

http://www.nationalstemcellfoundation.org/refsum-disease/

Reklamy

Przymusowy wegetarianizm

Wielu z was zapewne nie wyobraża sobie życia bez mięsa, a wegetarian, czy już broń Boże wegan, nie jest w stanie zrozumieć. Ja sam nie jestem ortodoksyjnym mięsożercą, bo i nie muszę jeść mięsa dzień w dzień, a i zieleninę zjem ze smakiem. Spróbujcie sobie jednak wyobrazić sytuację, że na zawsze koniec z jedzeniem mięsa. Ale nie dlatego, że miałoby go zabraknąć, tylko dlatego, że po jego zjedzeniu groziłaby wam śmierć. Jeśli brzmi to dla was jak najgorszy koszmar – mam jedną dobrą radę – unikajcie kleszczy.

Kleszcze (Ixodides) to pajęczaki należące do podgromady roztoczy. Większość z nich żywi się krwią kręgowców, a kiedy brakuje im tego pożywienia, mogą bez pożywienia przeżyć nawet 2 lata. Występują zasadniczo na całym świecie, ale głównie w klimacie ciepłym. Ugryzienie przez kleszcza może wiązać się z infekcją wieloma mikroorganizmami, zarówno wirusami, jak i bakteriami, króre wywołują określone choroby. Najwięcej mówi się w ostatnich latach o boreliozie, ale może być to także odkleszczowe wirusowe zapalenie mózgu, tularemia czy anaplazmoza. Niektóre gatunki (raczej egzotyczne, jak australijski Ixodes holocyclus) mogą również powodować paraliż.

Wstrzykiwany przez kleszcza jad działa poprzez hamowanie wydzielania acetylocholiny w płytce nerwowo-mięśniowej (o której była mowa w poście Smak choroby), co hamuje przekaźnictwo między układem nerwowym a mięśniem, co skutkuje paraliżem. Okazuje się jednak, że ugryzienie przez kleszcza może wywołać także zupełnie inny typ schorzeń – reakcje alergiczne. Może dojść np. do powstanie bardzo dużych miejscowych reakcji nadwrażliwości (na zdjęciu niżej), objawiających się masywnym obrzękiem. Drugim typem alergii związanych z kleszczami jest tick anaphylaxis, która jest bardzo silną reakcją alergiczną występującą po dostaniu się do krążenia wydzieliny gruczołów ślinowych kleszcza. Osoby dotknięte tym typem uczulenia, muszą bardzo uważać podczas usuwania kleszczy, żeby za wszelką cenę uniknąć ich zgniecenia, bowiem mogłoby to spowodować  wtłoczenie do naczyń dużej ilości kleszczowej śliny. Trzecim rodzajem jest alergia na mięso ssaków, czyli koniec z kotletami schabowymi i stekami. Na szczęście kurczaka można dalej śmiało jeść.

tick bite2

Masywny obrzęk po ugryzieniu przez dwa kleszcze. CC BY-NC 3.0 Van Nunen S. Tick-induced allergies: mammalian meat allergy, tick anaphylaxis and their significance. Asia Pacific Allergy. 2015;5(1):3-16.

Pierwszy opis uczulenia na mięso ssaków jako konsekwencji ugryzienia przez kleszcza pojawił się w roku 2007. Nunen, lekarz z Australii, opisał wtedy serię 25 pacjentów, którzy mieli dodatnie przeciwciała IgE przeciwko czerwonemu mięsu lub dodatnie testy skórne (przeciwciała IgE są odpowiedzialne za powstawanie reakcji alergicznej), spośród których aż 24 osoby miały w wywiadzie ugryzienie przez kleszcza. Podobne przypadki opisano w zasadzie na całym świecie. Najwięcej jest ich jednak właśnie w Australii i południowo-wschodnich stanach USA. W Polsce nie zanotowano dotąd takiej alergii, niemniej jednak u naszych zachodnich sąsiadów, Niemców, czy też równie niedaleko, u Szwedów, opisano nawet całe case series.
Czy alergia na mięso ma jakieś cechy szczególne? Owszem.

  • reakcje są często bardzo silne, o charakterze anafilaksji
  • objawy alergii po spożyciu mięsa ssaków są typowo odwleczone w czasie, mówi się nawet o „middle of the night anaphylaxis”
  • opóźnienie objawów trwa 2-10 godzin, w zależności od innych czynników, np. spożycia alkoholu i wysiłku
  • reakcja anafilaktyczna występuje aż u 60% pacjentów, ponadto może pojawić się pokrzywka, obrzęk naczyniowy, objawy jelitowe

Żeby tego było mało, że koniec z mięsem to u wielu osób pojawiły się dodatkowe problemy: uczulenie na produkty zawierające żelatynę. To może stanowić poważny problem, ponieważ wiele środków leczniczych ją zawiera, np. niektóre otoczki leków. Problematyczne może się też okazać użycie protez zastawkowych serca, które posiadają w swoim składzie kolagen. Jeden z pacjentów, który otrzymał świńską zastawkę rozwinął niebakteryjne zapalenie wsierdzia i zmarł, prawdopodobnie z powodu alergii na wieprzowinę. Niektórzy nie tolerują też mleka czy serów– z tych ostatnich przez chorych lepiej tolerowane są twarde niż miękkie.

Warto sobie zadać pytanie w jaki sposób kleszcz jest w stanie spowodować takie szkody? Żeby się tego dowiedzieć musimy ruszyć w czasie wstecz o 35 milionów lat. Wtedy prawdopodobnie rozpoczęła się ewolucyjna presja na wyższe naczelne. Presja ta była wywierana zapewne przez jakiś czynnik infekcyjny, który do ataku na organizm potrzebował specjalnych cząsteczek na powierzchni komórek gospodarza. Żeby się przed nim uchronić nasi przodkowe stopniowo „zrzucili” ze swoich komórek jeden z takich elementów, dwucukier: galaktozę-alfa-1,3-galaktozę (alfa-gal). Zwierzęta inne niż wyższe naczelne nie utraciły z powierzchni komórek wspomnianego antygenu. W przypadku uczulenia na mięso ssaków dochodzi do nadmiernej produkcji przeciwciał IgE anty-gal, przeciwko alfa-gal, które znajduje się w ich mięsie. Co ciekawe, zdrowy organizm też produkuje przeciwciała (tylko że w klasie IgG, niezwiązaną z reakcją alergiczną), bowiem bakterie jelitowe posiadają także alfa-gal i przez cały czas pobudzają limfocyty B.

„Tick before and after feeding” by Bjørn Christian Tørrissen – Own work by uploader, http://bjornfree.com/galleries.html. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Tick_before_and_after_feeding.jpg#/media/File:Tick_before_and_after_feeding.jpg

Przejdę jednak w końcu do samego kleszcza. Kiedy wgryza się przez naszą skórę do naczyń krwionośnych, wprowadza też do krwioobiegu różne swoje białka, wśród nich glikozylowane, zawierające alfa-gal. Przeciwko nim zaczynają być produkowane przeciwciała. Ugryzienie przez kleszcza zmienia też równowagę pomiędzy populacjami limfocytów: TH1 i TH2 (o nich była mowa w poprzednim poście), na korzyść TH2, co jest związane z większym prawdopodobieństwem rozwinięcia alergii. Limfocyty TH2 pobudzają limfocyty B do produkcji przeciwciał IgE, które wiążą się z komórkami tucznymi. Ten kompleks zaczyna krążyć we krwi, a po napotkaniu alfa-gal dochodzi do pobudzenia komórek tucznych i wyzwalana jest reakcja alergiczna. Reakcja jest opóźniona, ponieważ najpierw musi dojść do strawienia mięsa i dostania się immunogennych cukrów do krążenia (rycinę, która doskonale obrazuje te zjawiska znajdziecie tutaj).

W Tennessee i Karolinie Północnej zanotowano też bardzo zastanawiające zjawisko. Miejscowi badacze zaobserwowali bowiem, że w tym rejonie występuje bardzo wysoka (22%) częstość poważnych reakcji nadwrażliwości (alergicznych) po cytuksymabie (lek biologiczny stosowany m.in. w leczeniu raka jelita grubego) w porównaniu do reszty świata (<3%). Wielu z pacjentów miało też podobne problemy w kilka godzin po zjedzeniu wołowiny lub wieprzowiny. Okazało się, że mają oni dodatnie przeciwciała IgE anty-gal, które reagowały z antygenami pochodzącymi z mięsa, ale też z fragmentami cukrowymi cytuksymabu.

Oprócz badania obecności przeciwciał IgE przeciwko alfa-gal, w przypadku podejrzenia uczulenia na mięso ssaków można wykonać też testy skórne. Polegają one na podrapaniu skóry w kilku miejscach np. na przedramieniu i umieszczeniu w tych punktach różnych substancji, np. bekonu, mleka czy sera. Wystąpienie skórnej reakcji alergicznej pozwala potwierdzić uczulenie na dany alergen. Ponadto, jeśli reakcja skórna na dany produkt pochodzący od mięsa ssaków jest słabo nasilona lub jej brak, pacjent może rozszerzyć swoją dietę o ten produkt.

„Perameles gunni” by JJ Harrison (jjharrison89@facebook.com) – Own work. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Perameles_gunni.jpg#/media/File:Perameles_gunni.jpg

Pozostaje kwestia dlaczego akurat w Australii czy Tennessee jest aż tak wiele zachorowań? Według badaczy ma to wynikać ze zwiększenia się populacji zwierząt będących gospodarzami dla kleszczy: np. na Antypodach zwierzątek o wdzięcznej nazwie bandicoots (na zdjęciu), a w USA mulaków białoogonowych. Właśnie rozmaite zwierzęta leśne są głównym rezerwuarem pożywienia dla kleszczy- człowiek jest żywicielem przypadkowym.

Jak widać- mały kleszcz, ale duży problem. Mam tylko nadzieję, że w Polsce nieprędko pojawi się pierwszy przypadek przymusowego wegetarianizmu. Jest nadzieja, że może rodzime kleszcze nie posiadają w swoich gruczołach ślinowych tak immunogennych substancji, jakie posiadają kleszcze zagraniczne. Póki co, jeśli czujecie zew lasu w sezonie grzybobrań, lepiej po powrocie do domu dokładnie się sprawdźcie. Nawet jeśli jesteście wegetarianami.

Oczywiście zapraszam też na fejsbuka Zebry w galopie.

Referencje:

Fournier P-E, Thuny F, Grisoli D, Lepidi H, Vitte J, Casalta J-P, Weiller P-J, Habib G & Raoult D. A deadly aversion to pork. Lancet. 2011;377:1542.

Van Nunen S. Tick-induced allergies: mammalian meat allergy, tick anaphylaxis and their significance. Asia Pacific Allergy. 2015;5(1):3-16.

Wolver SE, Sun DR, Commins SP & Schwartz LB. A peculiar cause of anaphylaxis: no more steak? The journey to discovery of a newly recognized allergy to galactose-alpha-1,3-galactose found in mammalian meat. Journal of General Internal Medicine 2013;28:322–325.

Michał Kunc