Czy łagodne nowotwory mogą przerzutować?

Szara strefa

Chciałoby się, żeby w medycynie wszystko było czarne albo białe, więc nowotwory zasadniczo dzielimy na dwie grupy: łagodne i złośliwe. Pomiędzy nimi znajduje się jednak pewna szara strefa zmian, które wymykają się oczywistej klasyfikacji. W podręcznikach patologii jako dwie najważniejsze różnice pomiędzy nowotworami złośliwymi a łagodnymi wymienia się zdolność do przerzutowania i naciekania podścieliska. I tutaj pojawia się problem. Istnieją bowiem nowotwory tzw. miejscowo złośliwe, które w obrazie mikroskopowym wykazują cechy złośliwości i naciekają, ale bardzo rzadko dają przerzuty (tutaj przykładem jest najczęstszy rak występujący u przedstawicieli rasy kaukaskiej, czyli rak podstawnokomórkowy skóry) lub są histologicznie łagodne, ale często nawracają (np. gruczolak wielopostaciowy ślinianek). Takie nowotwory nie są niczym wyjątkowym w praktyce klinicznej. Natomiast zjawiskiem zupełnie niezwykłym jest łagodny nowotwór dający przerzuty.

Mięśniaki macicy

Co ciekawe, nowotworem, który może się w ten sposób zachowywać, jest najczęstszy guz łagodny u kobiet, a mianowicie mięśniak macicy. W zależności od wieku aż 25 do 80% kobiet ma w swojej macicy mięśniaka. Wywodzi się on z mięśni gładkich i w obrazie mikroskopowym z reguły wygląda całkowicie niegroźnie, tzn. jego komórki przypominają normalne, nienowotworowe komórki mięśniowe. W większości przypadków mięśniaki nie sprawiają kłopotu, a diagnoza stawiana jest podczas rutynowego badania USG. Niestety u części kobiet mięśniak może powodować objawy takie jak: krwawienie z dróg rodnych, bóle brzucha, czy trudności z utrzymaniem ciąży. Niekiedy mięśniaki mogą mieć bardzo duże rozmiary (wtedy można je wyczuć przez powłoki brzuszne) i uciskać sąsiednie narządy. Gdy mamy do czynienia z objawowym mięśniakiem, włączane jest leczenie, które zasadniczo może polegać na hormonoterapii lub chirurgicznym usunięciu mięśniaka, czy ewentualnie całej macicy. Tyle tytułem wstępu – teraz należy odpowiedzieć na pytanie, czy takie guzy naprawdę mogą przerzutować?

Benign metastasizing leiomyoma

Odpowiedź brzmi – prawdopodobnie tak. Jest to szalenie rzadka sytuacja, ale faktycznie może się zdarzyć. W 1939 r. niejaki dr Steiner po raz pierwszy opisał przypadek 36-letniej kobiety z mięśniakami macicy, która zmarła z powodu serca płucnego (tzn. niewydolności serca spowodowanej chorobą płuc) wynikającego z zajęcia tkanki płucnej przez mnogie przerzuty makroskopowo i histologicznie łagodnego nowotworu. Lekarz ten jako pierwszy zaproponował, że taki obraz może odpowiadać przerzutom mięśniaka macicy. Od tamtej pory zanotowano wiele podobnych przypadków, które obecnie nazywamy „benign metastasizing leiomyoma” (BML), czyli łagodny przerzutujący mięśniak macicy. Podobnie jak ów pierwszy opisany przypadek opisywane były praktycznie wyłącznie w płucach. Czytelnik w tym momencie pewnie zadaje sobie pytanie, dlaczego w dalszym ciągu nazywamy go „łagodnym”, a nie „złośliwym” mięśniakiem? Otóż dlatego, że owe przerzuty różnią się od tych występujących chociażby w raku jelita grubego. W obrazie mikroskopowym są one zupełnie łagodne, kiedy rosną, jedynie się rozpychają, nie naciekając przy tym sąsiednich tkanek.

blog1

Łagodny przerzutujący mięśniak macicy w obrazie TK – A) – strzałkami zaznaczone są przerzuty do płuc. B)  oznaczenie BML – oznacza przerzuty mięśniaka do przymacicz

Pacjentka opisana przez dr Steinera zmarła, ponieważ zmiany w jej płucach były bardzo liczne, co prawdopodobnie zmniejszyło powierzchnię wymiany gazowej w płucach oraz upośledziło przepływ krwi, doprowadzając do niewydolności oddechowej i niewydolności serca. Na szczęście w większości opisanych przypadków BML pacjentki mimo przerzutów nie mają poważnych objawów i z reguły są tylko obserwowane lub leczone hormonalnie, co tylko potwierdza ich łagodny charakter.

blog2

Zdjęcia preparatów mikroskopowych łagodnego przerzutującego mięśniaka macicy (BML). A. W barwieniu H&E komórki mięśniaka mają wydłużone, tzw. cygarowate jądra komórkowe i mogą układać się w układy splotowate lub wirowate. Na środku widoczna figura podziału – jedna dzieląca się właśnie komórka. B. tutaj dodatkowo widoczny jest gruczoł – odpowiada to mięśniakowi z ogniskiem endometriozy; C) barwienie na receptor estrogenowy – silny odczyn wskazuje na hormonawrażliwość zmian; D) barwienie na SMA. CC BY-NC-SA 4.0 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4993987/

Jak to się dzieje?

Zagadnieniem, które nurtuje badaczy już od dziesięcioleci jest mechanizm powstawania zmian w płucach w BML. Do tej pory zaproponowano kilka możliwości. Część badaczy proponuje, że nie są to przerzuty, ale raczej odrębny proces hormonowrażliwy proces nowotworowy wywodzący mięśni gładkich płuc. Inni twierdzą, że w przypadkach BML guz macicy nie jest mięśniakiem, a raczej wysoko zróżnicowanym mięśniakomięsakiem, czyli nowotworem złośliwym wywodzącym się z mięśni macicy, który po prostu został źle zdiagnozowany przez patologa. W mojej opinii najbardziej prawdopodobna jest inna opcja. Znakomita większość przypadków BML występuje u kobiet po chirurgicznym usunięciu mięśniaka. Nowotwory złośliwe dostają się do krwi czy chłonki poprzez naciekanie naczyń, tymczasem łagodne z reguły nie mają takiej możliwości. Komórki mięśniaka mogą dostać się w czasie zabiegu do uszkodzonych naczyń krwionośnych i wraz z krwią żylną dostać się do płuc i tam (nie)szczęśliwie zadomowić. Badania molekularne i genetyczne wykazały, że w większości przypadków komórki ze zmian płucnych i macicznych w BML reprezentują ten sam proces nowotworowy. Warto pamiętać, że czasem nawet tkanki nienowotworowe mogą przemieszczać się poza obręb swojego normalnego występowania – tak jest w przypadku endometriozy, w której komórki gruczołów endometrialnych migrują poza macicę i zaczynają rozwijać się w innych lokalizacjach, np. w jajniku.

Na koniec celem podsumowania i uspokojenia kobiet, które mają mięśniaki i boją się o ewentualne przerzuty – prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest ekstremalnie niskie, a jeśli już się pojawią, z reguły nie stwarzają zagrożenia dla życia.

Referencje:

Benign metastasizing leiomyoma: clonality, telomere length and clinicopathologic analysis. Patton K Cheng L Papavero V Blum M Yeldandi A et. al. Modern Pathology 2006 vol: 19 (1) pp: 130-140

Metastasizing Uterine Leiomyoma. Takemura G Takatsu Y Kaitani K Ono M Ando F et. al. Pathology – Research and Practice 1996 vol: 192 (6) pp: 622-629

Benign metastasizing leiomyoma in triple location: lungs, parametria and appendix. Raś R Książek M Barnaś E Skręt-Magierło J Kąziołka W et. al. Przeglad menopauzalny/Menopause review 2016 vol: 15 (2) pp: 117-21

Reklamy

Nowotwór rozpuszczający kości, Mojry i gen długowieczności.

Złośliwy czy łagodny?

Złośliwy czy łagodny – to podstawowe pytanie, które zadają sobie ludzie, u których podejrzewa się chorobę nowotworową. Tymczasem, niektóre nowotwory złośliwe są prawie zupełnie niegroźne, a z drugiej strony istnieją łagodne guzy, które mogą powodować poważne objawy, a wręcz zagrażać życiu. O tym, czy dany guz określimy mianem złośliwego lub łagodnego, decyduje bowiem przede wszystkim jego obraz mikroskopowy (tj. histopatologiczny) i zdolność do dawania przerzutów, a niekoniecznie rzeczywisty przebieg kliniczny. Na przykład rak podstawnokomórkowy skóry, który jest najczęstszym rakiem u rasy kaukaskiej, mimo że klasyfikowany jako nowotwór złośliwy, to rośnie powoli, bardzo rzadko przerzutuje i jego leczenie nie stanowi zwykle większego problemu. Z kolei niektóre łagodne nowotwory przysparzają niejednokrotnie wielu poważnych kłopotów, np. gruczolaki przysadki mogą powodować zaburzenia widzenia poprzez ucisk na skrzyżowanie wzrokowe i dodatkowo wydzielają w nadmiarze hormony, np. hormon wzrostu co doprowadza do akromegalii. Chciałbym Wam dzisiaj przedstawić inny łagodny nowotwór, który może być groźniejszy niż niejeden rak – produkuje bowiem hormon „rozpuszczający” kości i na domiar złego jest niezwykle trudny do zdiagnozowania. Ów guz będzie też pretekstem do opowiedzenia o greckich boginiach losu, starzeniu i przewlekłej chorobie nerek.

Nowotwór rozpuszczający kości

Mezenchymalny nowotwór fosfaturyczny (phosphaturic mesenchymal tumor, PMT) – bo taką niezbyt atrakcyjnie brzmiącą nazwę ma nasz dzisiejszy bohater – to guz niezwykle rzadki. Może się pojawić w zasadzie w każdym miejscu na ciele, jednak najczęściej lokalizuje się w kończynach dolnych (40-50% przypadków). Praktycznie wszystkie opisane PMT były łagodne, jedynie w kilku z nich doszło do transformacji złośliwej. Pomimo swojej łagodnej histologicznie natury PMT potrafi solidnie dokuczyć. Pacjenci cierpią z powodu uporczywych objawów, z których najczęstsze to uogólniona słabość, bóle mięśni i kości, a także częste złamania patologiczne (tzn. takie, które powstają w wyniku nawet drobnego urazu). Skąd taki obraz kliniczny? Winowajcą jest wydzielany przez PMT hormon FGF23. Bierze on udział w regulacji gospodarki fosforanowej ustroju – jest tzw. fosfatoniną, tzn. czynnikiem zwiększającym wydalanie fosforanów z moczem. W warunkach fizjologii FGF23 wydzielany jest przez kości, płynie do nerek i tam hamuje zwrotne wchłanianie fosforanów. W efekcie więcej ich wydalamy z moczem. FGF23 zmniejsza także produkcję aktywnej formy witaminy D przez nerki (hamuje alfa-1 hydroksylazę) i wydzielanie parathormonu przez przytarczyce. Z kolei witamina D i parathormon pobudzają produkcję FGF23. To wszystko tworzy razem pętlę sprzężenia zwrotnego ujemnego i zapewnia odpowiednią gospodarkę fosforanową. Jednak PMT produkuje FGF23 bez żadnego umiaru – efektem jest hiperfosfaturia (czyli nadmierne wydalanie fosforanów z moczem) oraz niedobór aktywnej witaminy D, która jest odpowiedzialna za prawidłowe wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego oraz mineralizację kości. Efektem jest „rozpuszczenie” kości, tj. zmniejszenie ich gęstości mineralnej (osteopenia), skutkujące złamaniami patologicznymi. W najcięższych przypadkach niezdiagnozowany pacjent może wylądować na wózku inwalidzkim. Wyżej wymienione zaburzenia nazywamy onkogeniczną osteomalacją. Osteomalacja nie jest pojęciem tożsamym z osteoporozą – w tej ostatniej dochodzi do utraty masy kostnej, ale tracone są zarówno składniki organiczne (kolagen), jak i mineralne. W efekcie kość staje się porowata i krucha. W osteomalacji kość traci wyłącznie substancje mineralne, dlatego mięknie.

fgf23

Według literatury średni czas od wystąpienia pierwszych objawów choroby do postawienia diagnozy wynosi od 2,5 do 7,5 roku! Przyczyn takiego stanu rzeczy jest kilka. Po pierwsze PMT są często małe, więc pacjenci i lekarze mogą nie zwrócić na nie uwagi. Po drugie bóle kostne i mięśniowe to strasznie niespecyficzny objaw, który może towarzyszyć setkom rozmaitych chorób, np. fibromialgii czy zapalnym chorobom stawów. W końcu, nawet już wycięty guz może być trudny do właściwego rozpoznania histopatologicznego, ponieważ może do złudzenia przypominać inne nowotwory. Na szczęście, jeśli już uda się lekarzom zdiagnozować tę medyczną zebrę, to po usunięciu guza objawy z reguły w całości ustępują. Inne nowotwory, które czasami mogą być przyczyną onkogenicznej osteomalacji wywołanej utratą fosforanów to m.in. rak piersi, rak prostaty, szpiczak mnogi czy przewlekła białaczka limfatyczna.

pmt1

Najczęstszym histologicznym wariantem PMT jest mieszany łącznotkankowy, utworzony z niezróżnicowanych wrzecionowatych komórek, które leżą w bogato unaczynionym podścielisku (naczynia guza zaznaczone na zdjęciu A czarnymi strzałkami). Mogą być obecne komórki olbrzymie przypominające osteoklasty (zdjęcie B, białe strzałki). Na zdjęciu C widoczna chrząstka. CC BY-NC-SA 3.0 Hu F-K, Yuan F, Jiang C-Y, et al. Tumor-induced osteomalacia with elevated fibroblast growth factor 23: a case of phosphaturic mesenchymal tumor mixed with connective tissue variants and review of the literature. Chinese Journal of Cancer. 2011;30(11):794-804.

Klotho, która przędzie nić życia

Jeanne Calment, która jest oficjalną rekordzistką długości życia (122 lata i 164 dni), jako swoją receptę na długowieczność przedstawiała uśmiech i optymizm, wypijała codziennie kieliszek wina, a do 117 roku życia paliła tytoń.Szacuje się, że tak naprawdę największy wpływ na długość naszego życia mają geny – około 40%, a czynniki środowiskowe (styl i warunki życia) oraz zwykłe szczęście – po 30%. Wśród genów, których niektóre warianty są związane z długowiecznością wymienia się geny naprawy DNA, geny kodujące białka zmiatające wolne rodniki tlenowe, niektóre geny mitochondrialne i geny związane z gospodarką cholesterolową. Jeden z genów, które ma prawdopodobnie kluczowe znaczenie dla długości życia, koduje białko silnie powiązane z FGF23 produkowanym przez fosfaturyczny nowotwór mezenchymalny…

Wspomniałem na początku, że będzie mowa o Mojrach. Otóż FGF23 do prawidłowego działania wymaga oczywiście receptora. Jest nim białko FGFR, które jednak potrzebuje pomocnika w postaci białka nazwanego imieniem jednej z Mojr – a mianowicie Klotho. Dla nieobeznanych z grecką mitologią – Mojry to trzy boginie ludzkiego losu: Kloto (plecie nić ludzkiego żywota), Lachesis (mierzy tę nić) i Atropos („nieodwracalna” – przecina).

fates.gif

Mojry z filmu animowanego Herkules (1997) Walt Disney Pictures

Białko Klotho występuje w dwóch formach: związanej z błoną komórkową (która służy jako koreceptor dla FGF23 w nerkach) oraz wolnej, która pływa sobie we krwi. Ta druga forma pobudza mechanizmy przeciwdziałające stresowi oksydacyjnemu ustroju. Hamuje też efekty czynników wzrostu, np. TGF-beta, który jest odpowiedzialny m.in. za zwiększenie zdolności do nowotworów do przerzutowania. Zmniejsza działanie białka IGF-1, którego względnie niskie poziomy w porównaniu do reszty populacji stwierdzono u potomstwa osób długowiecznych. Jest to o tyle ciekawe, że hormon wzrostu, który w przeciwieństwie do Klotho zwiększa ekspresję IGF-1, jest używany przez niektóre Hollywoodzkie gwiazdy jako „hormon młodości”. I faktycznie, na krótką metę hormon wzrostu poprawia samopoczucie, zmniejsza ilość tkanki tłuszczowej i generalnie wszystko jest pięknie. Jednak dłuższe stosowanie może wywoływać poważne objawy niepożądane, a nawet zwiększać ryzyko nowotworzenia. Na dodatek nic nie wskazuje na to, żeby jego podawanie miało wydłużać życie.

Wracając do meritum: badania przeprowadzone na myszach, które pozbawiono genu Klotho pokazały, że myszki te prezentują objawy podobne do przedwczesnego starzenia (osteopenia; rozedma płuc; atrofia gonad, grasicy, mięśni, skóry i jelit), co wynika m.in. ze zwiększenia stresu oksydacyjnego i uszkodzenia śródbłonka naczyń przez nadmiar fosforanów. Z kolei zwierzęta z nadmierną ekspresją Klotho żyją dłużej niż przeciętne myszki.

Ok – to były zwierzęta – ale jak to wygląda u ludzi? Przykładem choroby z towarzyszącym niedoborem Klotho jest przewlekła choroba nerek, nazywana czasem epidemią XXI wieku. Szacuje się, że w Polsce może chorować na nią nawet 4,5 miliona (!) osób. W jej przebiegu zmniejsza się zdolność do wydalania fosforanów z moczem – w efekcie nerka chcąc dać z siebie wszystko, produkuje więcej FGF23. Ów hormon faktycznie trochę zwiększa wydalanie fosforanów z moczem, ale przy okazji obniża produkcję witaminy D. Ona z kolei w normalnych warunkach zwiększa ilość białka Klotho. Mamy więc trochę patową sytuację: wydzielany w nadmiarze FGF23 pośrednio zmniejsza ilość własnego receptora, więc mimo że FGF23 jest we krwi dużo, to nie może prawidłowo działać. Dalej gromadzą się fosforany, a białka Klotho coraz mniej… Większość pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie umiera z powodu niewydolności nerek. Przyczyną ich zgonów są najczęściej choroby, których ryzyko wzrasta na starość: choroby sercowo-naczyniowe, nowotwory czy infekcje. Tacy chorzy mają objawy przedwczesnego starzenia: zanik gonad, osteopenię, zwapnienia tkanek miękkich czy zaburzenia poznawcze. Spadek poziomu białka Klotho ma prawdopodobnie ogromny wpływ na powstawanie tych objawów.

Poziomy białka Klotho zbadano także u osób zdrowych, zamieszkujących słoneczną Toskanię (badanie InCHIANTI). Okazało się, że osoby z niskimi poziomami Klotho miały zdecydowanie większe ryzyko zgonu niż badani z wyższymi poziomami tego białka.

klotho

Działanie białka Klotho. Zmodyfikowano: Manolis AS. Klotho, Spinning the Thread of Life: an Anti-Ageing Gene. Hospital Chronicles 2012, 7(3): 129-132

Lek na starzenie się?

Czy zatem Klotho może zostać użyte jako „lek na starzenie się”? Jest to bardzo kuszące, jednak nie wydaje mi się, żeby miało to zostać wprowadzone do użytku (a już na pewno nie w najbliższej przyszłości) celem wydłużenia życia. Trwają jednak zaawansowane badania nad skonstruowaniem substancji, która będzie zwiększać ekspresję Klotho u pacjentów z chorobą Alzheimera. Wykazano bowiem, że w mysim modelu tej choroby osobniki z wysoką ekspresją Klotho żyją dłużej, mają lepszą pamięć przestrzenną i łatwiej się uczą. Jeśli jednak chcecie w prosty sposób wpłynąć na zwiększenie w swoim organizmie ilości białka Klotho polecam metodę: MŻ, czyli stare dobre „mniej żreć”. Ujmę to w bardziej naukowy sposób: restrykcja kaloryczna jest udowodnionym czynnikiem przedłużającym życie, a jakiś czas temu odkryto, że ten efekt może być związany z wpływem na ekspresję Klotho. Podobnie działa resweratrol, naturalny polifenol obecny w winie. Oczywiście nie przesadzajcie ze zbyt restrykcyjną dietą, ani ze zbyt dużą ilością wina!

Mam nadzieję, że podobał Wam się ten wpis, mimo że nieco różnił się od tego, co zwykle prezentują Zebry w galopie.Zapraszam na ich fejsbuka i życzę Wam wysokich poziomów Klotho 😉

Literatura:

The phosphaturic mesenchymal tumor: why is definitive diagnosis and curative surgery often delayed? Ledford, Cameron K;  Zelenski, Nicole A;  Cardona, Diana M;  Brigman, Brian E;  Eward, William C (2013) Clinical orthopaedics and related research vol. 471 (11) p. 3618-25

[Oncogenic osteomalacia and its symptoms: hypophosphatemia, bone pain and pathological fractures]. Kaniuka-Jakubowska, Sonia;  Biernat, Wojciech;  Sworczak, Krzysztof (2012) Postȩpy higieny i medycyny doświadczalnej (Online) vol. 66 p. 554-67

Klotho and the aging process. Kuro-o, Makoto (2011) The Korean journal of internal medicine vol. 26 (2) p. 113-22

Development of Klotho enhancers as novel therapeutics for Alzheimer’s disease Abraham, Carmela R.;  Chen, Ci-Di;  King, Gwendalyn D. (2010) Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association vol. 6 (4) p. S591

Ten guz się pomylił – raki płuca u młodych i niepalących

Przygotowując wpisy na bloga z reguły poszukuję chorób naprawdę ciekawych i rzadkich, z wymyślnymi objawami lub niezwykłą etiologią. Dzisiejszy wpis będzie jednak trochę inny. Bowiem prawdziwa choroba-zebra to taka, która niszczy organizm chorego, a jednocześnie jest na tyle wredna, że nie daje szans lekarzowi jej podejrzewać. Nie zawsze są to dziwne schorzenia, o których wiedzą nieliczni. Czasem to rak płuca, który się pomylił.

Rak wielkokomórkowy w górnym płacie płuca. By The Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) [Public domain], via Wikimedia Commons

Rak wielkokomórkowy w górnym płacie płuca. By The Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) [Public domain], via Wikimedia Commons

Jeśli ktoś poprosiłby Was o wyobrażenie sobie pacjenta z rakiem płuca, to daję głowę, że obraz powstający w Waszych głowach przedstawiałby starego, wychudzonego mężczyznę, z pożółkłą cerą, który ostatkiem sił próbuje jeszcze odpalić papierosa. I nic w tym dziwnego: nowotwór ten faktycznie dotyczy głównie osób w szóstej i siódmej dekadzie życia, z kilkudziesięcioma paczkolatami na karku. Nijak ma się to do obrazu dwudziestopięciolatki, której w życiu nie wypaliła ani jednego papierosa. Czy przypuszczalibyście, że może ona zachorować na raka płuca? Raczej nie. A jednak jest to możliwe, mimo że wydawać by się mogło, że jej jedynym czynnikiem ryzyka jest posiadanie płuc. Jednak tylko (i zarazem aż) około 90% złośliwych nowotworów płuc występuje u wieloletnich palaczy, więc zostaje 10%, które pojawia się u osób, które nie paliły nigdy lub paliły bardzo mało. Wśród nich część to tzw. bierni palacze, wdychający dym tytoniowy czy to w miejscu pracy, czy też w domu. Jednak kilka procent zachoruje, mimo że nie były ani czynnymi, ani biernymi palaczami. Ponadto nie wszyscy zachorują w podeszłym wieku, u części rak zaatakuje przed czterdziestką (choć warto zaznaczyć, że nawet wśród tych młodych chorych większość to palacze). Tyczy się to 1,2%-6,2% przypadków. Ba! Ekstremalnie rzadko może pojawić się nawet u dzieci. W takich przypadkach rak płuca, który w ogóle nie wydaje się być chorobą nietypową, przybiera postać medycznej-zebry, którą niezwykle trudno jest zdiagnozować.

Trudno to sobie uzmysłowić, ale w przeszłości rak płuca był chorobą niezmiernie rzadką. Pisząc „w przeszłości” mam na myśli „przed popularyzacją palenia papierosów”. W 1912 roku pisano, że jest to „jedna z najrzadszych postaci raka”. Dane z USA pochodzące z 1914 roku pokazują, że na ponad 50 tysięcy zgonów z powodu nowotworów jedynie 371 było spowodowane rakiem płuca (0,7%). Początek wzrostu częstości zachorowań na ten nowotwór w latach 30-tych ubiegłego wieku wiąże się nierozerwalnie z działaniami militarnymi. Moda na palenie w Stanach pojawiła się w roku 1918 kiedy to żołnierze biorący udział w I wojnie światowej stali się targetem dla koncernów tytoniowych. W Wielkiej Brytanii palenie wśród żołnierzy rozpowszechniło się już wcześniej, w czasie wojny krymskiej (1854-1885). Kobiety zaczęły palić masowo o wiele później niż mężczyźni, dopiero po II wojnie światowej. Stąd wzrost częstości zachorowań na raka płuca rozpoczął się w UK szybciej niż w USA oraz u mężczyzn wcześniej niż u kobiet. Później złośliwe nowotwory płuc stały się onkologiczną „codziennością”, zabijającą co roku miliony osób na całym świecie. Wtedy też lekarze przywykli do obrazu pacjenta „starego palacza”, poniekąd zapominając, że rzadko bo rzadko, ale może pojawić się też u młodych i to na dodatek niepalących ludzi.

Reklama zachęcająca do wysyłania papierosów do żołnierzy walczących na froncie.

Reklama zachęcająca do wysyłania papierosów do żołnierzy walczących na froncie.

Pośród pacjentów zdiagnozowanych z rakiem płuca przed czterdziestym rokiem życia zwiększa się udział niepalących kobiet. Różni się też częstość występowania podtypów histologicznych; tutaj względnie częściej atakuje gruczolakorak (adenocarcinoma). Dla osób niezwiązanych z medycyną mała dygresja. Raki płuca na podstawie obrazu mikroskopowego można podzielić z grubsza na dwa typy: raki niedrobnokomórkowe (do nich należą wspomniane gruczolakoraki i raki płaskonabłonkowe) i drobnokomórkowe. Różnią się one zdecydowanie rokowaniem i sposobem leczenia; o ile te pierwsze traktuje się głównie chirurgicznie lub za pomocą radioterapii, natomiast drugie leczy się za pomocą chemioterapii.

Gruczolakorak płuca o zrazikowym typie wzrostu. Zdjęcie: Yale Rosen. https://www.flickr.com/photos/pulmonary_pathology/3923397562 CC BY-SA 2.0

Gruczolakorak płuca o zrazikowym typie wzrostu. Zdjęcie: Yale Rosen. https://www.flickr.com/photos/pulmonary_pathology/3923397562 CC BY-SA 2.0

W ostatnich latach ogólnie zwiększa się częstość występowania gruczolakoraka, zarówno wśród niepalących, jak i wśród palaczy. Próbuje się to tłumaczyć wprowadzeniem filtrów do papierosów. Ten typ nowotworów występuje częściej w obwodowych częściach płuc; wg niektórych filtry umożliwiają głębsze zaciąganie się dymem i zatrzymują większe cząsteczki, przepuszczając mniejsze. Szkodliwe substancje dostają się w tych warunkach w większej ilości do dalszych części płuc, właśnie tam gdzie lubi występować gruczolakorak. Ponadto wzrosła zawartość azotanów w tytoniu, co poprawia jego spalanie, co może mieć pozytywny efekt, ponieważ zmniejsza wytwarzanie policyklicznych aromatycznych węglowodorów, które mają znane działanie rakotwórcze, ale niestety z drugiej strony zwiększa tworzenie nitrozoamin, które sprzyjają właśnie powstawaniu gruczolakoraków.

Żeby jeszcze trochę skomplikować sytuację, okazało się że gruczolakorak gruczolakorakowi nierówny. W tych, które występują u niepalących kobiet częściej występuje mutacja genu dla EGFR. Koduje on białko, będące receptorową kinazą tyrozynową, które w zmutowanej formie „napędza” rozrost nowotworowy. Proces ten można zahamować podając inhibitory tego białka, np. gefitynib i erlotynib.  Te leki nie powodują magicznego leczenia – medycyna nie jest jeszcze na tym etapie – dają natomiast pacjentom więcej czasu i polepszają ich jakość życia. Terapia tymi lekami nie jest tak uciążliwa jak standardowa chemioterapia, choć oczywiście też zdarzają się działania niepożądane. Podobnie jest z białkiem powstającym w wyniku innej mutacji: EML4-ALK, które jest celem dla kolejnego leku – kryzotynibu. Innymi słowy – w raku płuca u niepalących kobiet jest większe prawdopodobieństwo zastosowania nowoczesnych terapii celowanych.

Rola EGFR w powstawaniu nowotworów i mechanizm działania gefitynibu. Domena publiczna

Rola EGFR w powstawaniu nowotworów i mechanizm działania gefitynibu. Domena publiczna

Młodsi pacjenci są częściej diagnozowani w wyższych stopniach zaawansowania, tzn. wtedy kiedy nowotwór zdążył się już znacznie rozprzestrzenić. Jest to spowodowane przede wszystkim późną diagnozą. Większość pacjentów jest początkowo leczona z powodu infekcji, dopiero brak efektów po zastosowaniu któregoś z rzędu antybiotyku i wykonanie badań obrazowych przybliża lekarzy do właściwego rozpoznania. Jeszcze inna sprawa, to fakt, że ci chorzy z reguły nie mają innych obciążeń, które utrudniają terapię u osób starszych, które często oprócz raka mają bardzo długą listę innych chorób. Dzięki temu u młodych można stosować bardziej agresywne leczenie. W pracy polskich autorów dotyczącej młodych pacjentów z rakiem płuca wykazano większą częstość występowania raka płaskonabłonkowego, jednak wydaje mi się, że te dane są już nieco przestarzałe (praca opublikowana w 2001 roku, ale dane pochodzą z 1995) i trendy epidemiologiczne są w Polsce podobne jak w krajach zachodnich, na co wskazują też nowsze doniesienia z 2012 roku.

Jeśli chodzi o rokowanie wśród młodych pacjentów to dane są niestety niejednoznaczne. Niektóre badania wykazały podobne, część lepsze, a część gorsze rokowanie w porównaniu do chorych starszych. Być może powodem są różnice etniczne, ponieważ retrospektywne porównanie wyników leczenia pacjentów poniżej 45 roku życia w Chicago i Izraelu, pokazało, że młodsi pacjenci mają krótszy okres przeżycia od starszych w Chicago, natomiast w Izraelu było na odwrót.

Skąd się biorą raki płuca u ludzi niepalących? Na to pytanie trudno postawić jednoznaczną odpowiedź. Przypuszcza się, że pewne znaczenie może mieć ekspozycja na radon. Jest to radioaktywny gaz szlachetny, który, co ciekawe, był pierwszym rozpoznanym środowiskowym czynnikiem ryzyka zachorowania na raka płuca. Już w latach 20-tych XX wieku zauważono częste występowanie raków płuca wśród górników pracujących w kopalniach na terenie Europy Wschodniej (a więc i w Polsce), co wiąże się właśnie ze zwiększoną zawartością radonu w „podziemnym” powietrzu. Niestety radon to nie tylko problem górnictwa; znajduje się on także w glebie i materiałach budowlanych. Akumuluje się w dużej ilości w słabo wietrzonych pomieszczeniach.

radon

Rola radonu w powstawaniu raka płuca. Emitowane cząstki alfa uszkadzają DNA zwiększając częstość mutacji. http://www.radoneast.com

Wśród innych czynników mogących przyczyniać się do powstawania raka płuca wśród nie-palaczy wymienia się zanieczyszczenia powietrza, opary powstające podczas smażenia w wysokich temperaturach, ekspozycję na azbest, arsen, krzemionkę i pestycydy. Być może istnieje też pewien wpływ czynników infekcyjnych, np. zakażenie wirusem HPV 6, 16 i 18 było częstsze wśród Chińczyków chorych na raka płuca. Nie bez znaczenia jest również dieta: jeśli zawiera ona duże ilości karotenoidów, selenu i kwerceptyny to prawdopodobnie zmniejsza ryzyko zachorowania, z kolei wysokie spożycie mięsa, tłuszczów i masła może je zwiększać.

W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o dziedzicznych mutacjach receptora dla EGFR (o którym była mowa wyżej), które mogą być odpowiedzialne za część przypadków raków płuca u młodych i niepalących osób. Dziedziczą się one w sposób autosomalny dominujący. Podobnie jak sporadyczne mutacje EGFR w rakach płuca, mutacje germinalne częściej są odpowiedzialne za powstawanie tego nowotworu u niepalących kobiet. Dokładna częstość występowania dziedzicznego raka płuca nie jest znana, wydaje się jednak że jest on bardzo rzadki. Ponadto istnieje szereg polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP, bardzo małych zmian w DNA) w różnych genach, które mogą sprzyjać rozwojowi raka płuca. Obecność jednego z nich (CYP1B1 SNPre1056836) koreluje z występowaniem raka płuca o wczesnym początku u kobiet. Podobnych zmian w DNA tworzących genomowy krajobraz u osób wrażliwych na rozwój nowotworów złośliwych płuca jest prawdopodobnie bardzo wiele.

Dzieci praktycznie nie chorują na raki (które są nowotworami złośliwymi pochodzenia nabłonkowego). W populacji pediatrycznej dominują natomiast białaczki, nowotwory ośrodkowego układu nerwowego oraz mięsaki. Niemniej jednak medycyna nie znosi słów „zawsze” oraz „nigdy”, więc nawet i raki płuca zdarzają się u dzieci, choć niezwykle rzadko. Odpowiednio 0,16% i 0,7% wszystkich przypadków złośliwcy nowotworów płuc pojawia się w pierwszej i drugiej dekadzie życia.

Większość doniesień o przypadkach raka płuca u dzieci pochodzi sprzed kilkudziesięciu lat, co raczej wynika z pomyłek diagnostycznych. W wiarygodnych danych pochodzących z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center znaleziono jedynie 11 pacjentów (w wieku 12-21 lat) z diagnozą złośliwego nowotworu nabłonkowego płuc. Z tego jedynie 4 przypadki to gruczolakoraki, a pozostałe to nowotwory rzadkie także u dorosłych, np. rakowiak czy rak śluzowo-naskórkowy. W publikacjach z innych ośrodków dotyczących raków płuca u młodych osób, w części nie było wcale przypadków pediatrycznych raków płuca, albo było ich bardzo mało. Wśród tych nielicznych doniesień można znaleźć także opis raka płaskonabłonkowego (czyli typowego nowotwór płuc u starych palaczy) u 6 letniego dziecka. W większości przypadków pierwotnych raków płuca u dzieci przebieg jest bardzo agresywny, często występują przerzuty już w chwili diagnozy. Śmiertelność wynosi około 90%, a średni czas przeżycia to 7 miesięcy od postawienia diagnozy.

Nie tylko rak płuca stanowi pułapkę diagnostyczną u młodych pacjentów – to samo tyczy się chociażby raka jelita grubego. W Wielkiej Brytanii stworzono nawet specjalną kampanię, której celem jest zwiększenie świadomości na ten temat pod hasłem „Never too young”. Podsumowując: nie dajmy się zwieść statystykom i pamiętajmy, że nowotwory złośliwe, które zwykle kojarzymy z występowaniem u osób starszych, mogą tak naprawdę zaatakować w każdym wieku.

Zapraszam do śledzenia Zebr na bieżąco na profilu fejsbukowym.

Referencje:

Lung cancer in never smokers: clinical epidemiology and environmental risk factors. Samet, Jonathan M;  Avila-Tang, Erika;  Boffetta, Paolo;  Hannan, Lindsay M;  Olivo-Marston, Susan et al. (2009) Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 15 (18) p. 5626-45

Lung cancer in patients under 50 years old. Radzikowska, E;  Roszkowski, K;  Głaz, P Lung cancer (Amsterdam, Netherlands) vol. 33 (2-3) p. 203-11

Primary and metastatic lung tumors in the pediatric population: a review and 25-year experience at a large children’s hospital. Dishop, Megan K;  Kuruvilla, Supriya (2008) Archives of pathology & laboratory medicine vol. 132 (7) p. 1079-103

Hereditary lung cancer syndrome targets never smokers with germline EGFR gene T790M mutations. Gazdar, Adi;  Robinson, Linda;  Oliver, Dwight;  Xing, Chao;  Travis, William D et al.(2014) Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer vol. 9 (4) p. 456-63

Lung cancer in patients under the age of 40 years. Kozielski, Jerzy;  Kaczmarczyk, Grzegorz;  Porębska, Irena;  Szmygin-Milanowska, Katarzyna;  Gołecki, Marcin (2012) Contemporary oncology (Poznań, Poland) vol. 16 (5) p. 413-5